ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІФЕНАКС^®

(МYFENAX^®)

Склад:

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 капсула містить 250 мг мікофенолату мофетилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, наповнені порошком білого або майже білого кольору.

Кришечка: непрозора, блакитного кольору, з поздовжнім написом «М», нанесеним чорним чорнилом.

Корпус: непрозорий, коричневого кольору, з поздовжнім написом «250», нанесеним чорним чорнилом.

Фармакотерапевтична група.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТX L04A A06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мікофенолату мофетил – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК).
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого 2-морфоліно-етиловий ефір мікофенолової кислоти пригнічує ферментну активність ІМФДГ, пов'язаний із тим, що
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфат, так і каталізуючу молекулу води. Це перешкоджає окисненню інозинмонофосфату у ксантозо-5-монофосфат – дуже важливий етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця чи печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мікофенолату мофетил призначають у комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мікофенолату мофетилу з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування у перші

6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, у дозі

2 г/добу – знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через
12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом у дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину.

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мікофенолату мофетил випереджає азатіоприн. Мікофенолату мофетил у комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн, попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту, МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з МФК концентрацією.

Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини МФК AUC (площа під кривою «концентрація-час»), становить 94 % відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування (МФК AUC) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу хворим після трансплантації нирки. Проте C_max МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу в плазмі крові системно не визначається.

МФК у клінічно значущих концентраціях на 97 % зв’язується з альбумінами плазми крові. В результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі крові, як правило, спостерігається через 6-12 годин після прийому препарату. Зниження МФК AUC приблизно на 40 % асоційовано з одночасним введенням холестираміну (4 г 3 рази на добу), вказуючи на те, що це є значною частиною ентерогепатичної рециркуляції.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ).

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти.

In vivo глюкоронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти перетворюється у вільний 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти під час печінково-кишкової рециркуляції.

Незначні кількості речовини (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введена доза виділяється повністю; 93 % введеної дози виділяється із сечею, а 6 % – із калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

У концентраціях, які зустрічаються у клінічній практиці, МФК та МФКГ не виводяться гемодіалізом. У ранньому періоді після трансплантації (< 40 днів після трансплантації) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні МФК AUC площі приблизно на 30 % нижче і C_max приблизно на 40 % нижче порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3-6 місяців після трансплантації).

Клінічні характеристики.

Показання.

Міфенакс^® призначають у складі комбінованої терапії з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення органа у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до активної речовини, мікофенолової кислоти або будь-якої з допоміжних речовин, гіперчутливість до полісорбату 80.

Міфенакс^® не слід призначати жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Лікування препаратом Міфенакс^® не слід розпочинати у жінок дітородного віку, які не зробили тест на вагітність для уникнення випадкового застосування препарату у період вагітності.

Міфенакс^® не слід застосовувати у період вагітності окрім випадків, коли відсутнє альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантату.

Міфенакс^® не слід застосовувати у період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру чи слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі − лише водою.

Невикористаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацикловір: плазмові концентрації ацикловіру вищі при застосуванні разом із мікофенолату мофетилом, порівняно з введенням лише ацикловіру. Внаслідок того, що плазматичні концентрації МФКГ як і концентрації ацикловіру підвищуються при наявності порушення нирок, існує можливість того, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад валацикловір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.

Антациди та інгібітори протонної помпи (ІПП): спостерігалося зниження впливу мікофенолової кислоти (МФК), коли антациди, такі як магнію і алюмінію гідроксиди, і ІПП, в тому числі і лансопразол, пантопразол застосовувалися разом з мікофенолату мофетилом. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата або рівня втрати трансплантата між пацієнтами, які разом з мікофенолату мофетилом приймають ІПП і тими пацієнтами, які не приймають ІПП, ніяких істотних відмінностей не було. Ці дані підтверджують екстраполяцію цих результатів на всі антациди, оскільки зменшення впливу при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилом з магнієвими і алюмінієвими гідроокисами значно менше, ніж при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу та ІПП.

Холестирамін: слід обережно підходити до одночасного застосування мікофенолату мофетилу та холестираміну, враховуючи потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

Азатіоприн: не рекомендовано призначати мікофенолату мофетил одночасно з азатіоприном, оскільки таке сумісне призначення не вивчалося.

Лікарські засоби, що порушують ентерогепатичну циркуляцію: слід обережно підходити до лікарських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.

Циклоспорин А: фармакокінетика циклоспорину А (CsA) не змінюється при застосуванні мікофенолату мофетилу. Навпаки, при припиненні одночасного лікування циклоспорином можна очікувати підвищення AUC МФК.

Циклоспорин А впливає на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, що призводить до зниження експозиції MФК у хворих після трансплантації нирок, які отримували мікофенолату мофетил і циклоспорин А порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт та аналогічні дози мікофенолату мофетилу (див. також розділ «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції MФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імунодепресантів, які не впливає на ентерогепатичний цикл MФК.

Телмісартан: одночасне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводить до зниження концентрації MФК. Телмісартан впливає на елімінацію МФК шляхом підвищення експресії гама-рецепторів, які активують проліферацію пероксисом, що в свою чергу призводить до посилення експресії та активності UGT1A9. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата, рівня втрати трансплантата або несприятливих подій серед пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил з або без супутнього прийому телмісартану, клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії препаратів не спостерігалося.

Ганцикловір: з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату і ганцикловіру можна очікувати, що одночасне застосування цих засобів (що конкурують за тубулярну секрецію) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за станом хворих.

Пероральні контрацептиви: одночасне застосування мікофенолату мофетилу не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів.

Рифампіцин: у пацієнтів, які також не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження експозиції МФК
(AUC_{0-12годин}). Рекомендується проводити моніторинг рівнів експозиції МФК та відповідним чином коректувати дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.

Севеламер: рекомендовано призначати мікофенолату мофетил щонайменше за 1 годину до або через 3 годин після прийому севеламеру для мінімізації впливу на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв’язують фосфат, крім севеламеру.

Триметоприм/сулфаметоксазол: ніякого впливу на біодоступність МФК не спостерігалося.

Ципрофлоксацин та амоксацилін з клавулоновою кислотою: повідомлялося про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами. Зміни предозового рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції мікофенолату мофетилу. Відповідно, зазвичай немає необхідності у зміні дози мікофенолату мофетилу у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі після лікування антибіотиками.

Норфлоксацин та метронідазол: не спостерігалося значущої взаємодії при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу може зменшувати експозицію МФК після одноразового застосування мікофенолату мофетилу.

Такролімус: у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не зазнає впливу мікофенолату мофетилу. Проте відомо про підвищення AUC такролімусу у пацієнтів з трансплантатом печінки після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу ( 1,5 г х 2 рази на добу, вранці і ввечері) було призначено пацієнтам, які приймають такролімус. Однак, у пацієнтів з трансплантатом нирок концентрація такролімусу не змінювалась під дією мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії: лікарські засоби, що піддаються нирковій тубулярній секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазматичної концентрації МФКГ або іншого засобу, який також підлягає тубулярній секреції.

Блокатори канальцієвої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер та інші фосфатзв’язуючі препарати, що не містять кальцію, потрібно призначати через 2 години після прийому мікофенолату мофетилу для зменшення впливу на всмоктування мікофенолової кислоти.

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалося.

Живі вакцини: живі вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Наявні відомості про взаємодії лише у дорослих.

Особливості застосування.

Неоплазми

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи мікофенолат, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Ризик, швидше за все, пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізації ризику раку шкіри є обмеження впливу сонячного та ультрафіолетового світла шляхом захисного одягу та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції

Надмірна супресія імунної системи підвищує схильність до інфекції, включаючи опортуністичні інфекції, летальні інфекції та сепсис. До таких опортуністичних інфекцій належить реактивація латентної вірусної інфекції наприклад гепатиту В або С, інфекцій спричинених поліомавірусом (ВК-вірусна нефропатія і прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвести до серйозних, у тому числі летальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з імуносупресією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами.

Повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при рецидивуючих інфекціях у пацієнтів, які отримують мікофенолату мофетил в поєднанні з іншими імунодепресантами. В деяких випадках переведення з мікофенолату мофетилу на альтернативний імунодепресант призводило до нормалізації сироваткових рівнів IgG. У хворих з рецидивуючими інфекціями, які застосовують мікофенолату мофетил, необхідно контролювати сироваткові рівні імуноглобулінів. У випадках тривалих, клінічно значимих гіпогаммаглобулінемій, слід розглядати дії впровадження відповідних терапевтичних заходів з урахуванням потужних цитостатичних ефектів, які має мікофенолова кислота на Т- і В-лімфоцити.

Повідомлялося про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували мікофенолату мофетил одночасно з іншими імунодепресантами. В деяких випадках переведення з терапії мікофенолату мофетилом на інший імунодепресант призводило до поліпшення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або прямим впливом на легені. Також повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і легеневий фіброз, деякі з них були летальними (див розділ «Побічні реакції»). Рекомендується обстежувати пацієнтів зі стійкими легеневими симптомами, такими як кашель і задишка.

Кровоносна та імунна система

Пацієнти, які отримують мікофенолату мофетил, потребують спостереження щодо нейтропенії. Пацієнтам, які приймають мікофенолату мофетил, слід проводити загальний аналіз крові раз на тиждень протягом першого місяця, 2 рази на місяць протягом другого та третього місяців лікування, потім 1 раз на місяць протягом першого року. У разі розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1,3 х 10³/мкл) необхідно перервати лікування препаратом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта. Відомо про випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним наслідком при застосуванні мікофенолату мофетилу. При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. При наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Відомі випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоноклітинної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Вплив інших імуносупресантів в їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. У деяких випадках червоноклітинна аплазія була оборотною при зниженні дози або припиненні лікування мікофенолату мофетилом, тому зміни до терапії мікофенолатом мофетилу слід вносити лише під відповідним наглядом для мінімізації ризику відторгнення трансплантата.

Пацієнти, які приймають мікофенолату мофетил, повинні негайно повідомляти про будь-які інфекції, раптове виникнення синців, кровотечі або будь-які інші прояви пригнічення кісткового мозку.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування препаратом вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. Проте вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватися державних нормативів щодо вакцинації від грипу.

Травна система

Застосування мікофенолату мофетилу асоційоване з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразкоутворення, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, мікофенолату мофетил слід призначати з обережністю пацієнтам із захворюванням травної системи у стадії загострення.

Мікофенолату мофетил є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ). Тому, слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Леша-Ніхена та синдром Келлі-Сігміллера.

Взаємодії

Слід проявляти обережність при зміні режимів комбінованої терапії, із застосуванням імунодепресантів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, так при переході з циклоспорину на терапію іншими засобами, що позбавлені цього ефекту, наприклад сиролімус, белатасепт, або навпаки, так як це може призвести до зміни експозиції MФК. Препарати інших класів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію МФК наприклад холестирамін, слід застосовувати з обережністю через їх потенціал зменшувати рівень мікофенолату мофетилу у плазмі крові і відповідно його ефективність (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»).

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок, і їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризику-користі при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлене.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик виникнення таких побічних реакцій як інфекції (в тому числі інвазивна тканинна цитомегаловірусна хвороба), гастроінтестинальні кровотечі та легеневий набряк.

Тератогенний ефект

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності повідомлялося про спонтанні аборти та вроджені вади розвитку. Тому мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати в період вагітності окрім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє.

Жінки та чоловіки дітородного віку мають бути проінформовані про потенційні ризики та слідувати рекомендаціям, викладеним в розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (в тому числі застосувати ефективні методи контрацепції та робити тест на вагітність) до, під час та після лікування. Лікарю слід упевнитися, що пацієнти, які застосовують мікофенолату мофетил усвідомлюють ризик негативного впливу на плід та розуміють необхідність застосування ефективних методів контрацепції та негайної консультації з лікарем у разі можливої вагітності.

Контрацепція

З огляду на тератогенний потенціал мікофенолату мофетилу, жінкам дітородного віку слід застосовувати 2 надійних методи контрацепції до початку лікування препаратом, під час лікування та протягом 6 тижнів після його припинення, або як метод контрацепції обрати утримання.

Сексуально активним чоловікам рекомендовано застосовувати презервативи під час терапії та протягом 90 днів після її припинення. Застосовувати презервативи рекомендовано також чоловікам з вазектомією.

Окрім того, пацієнтам, які застосовують мікофенолату мофетил, рекомендовано застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 90 днів після прийому останньої дози.

Додаткові застереження

Пацієнтам на слід виступати в якості донорів крові під час терапії та протягом щонайменше 6 тижнів після її припинення. Чоловікам не слід виступати в якості донорів сперми під час терапії та протягом 90 днів після її припинення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

З огляду на тератогенний потенціал мікофенолату мофетилу, жінкам дітородного віку слід застосовувати 2 надійних методи контрацепції до початку лікування препаратом, під час лікування та протягом 6 тижнів після його припинення, або як метод контрацепції обрати утримання.

Сексуально активним чоловікам рекомендовано застосовувати презервативи під час терапії та протягом 90 днів після її припинення. Застосовувати презервативи рекомендовано також чоловікам з вазектомією.

Окрім того, пацієнтам, які застосовують мікофенолату мофетил, рекомендовано застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 90 днів після прийому останньої дози.

Мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати у період вагітності окрім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє. Терапію препаратом не рекомендовано розпочинати поки не отримано негативного результату обстеження на вагітність для запобігання випадкового застосування препарату.

Жінки та чоловіки дітородного віку мають бути проінформовані про підвищенийі ризик викидня та вроджених вад розвитку на початку лікуванні та повинні бути попереджені про запобігання вагітності та планування.

До початку терапії препаратом, жінкам дітородного віку слід зробити тест на вагітність для виключення ненавмисного впливу мікофенолату на плід. Рекомендовано зробити 2 тести на вагітність (сеча або сироватка крові) з чутливістю не менше 25 мМО/мл. Другий тест слід виконати через 8-10 днів після першого та негайно перед початком застосуванням мікофенолату мофетилу. Тест на вагітність слід повторювати за необхідності (наприклад перерва у контрацепції). Результати тестів на вагітність слід обговорювати з пацієнтом.

Пацієнток потрібно проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після настання вагітності.

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності повідомлялося про спонтанні аборти та вроджені вади розвитку.

У ході досліджень на тваринах мікофенолату мофетил спричиняв репродуктивну токсичність.

У ході досліджень на тваринах було продемонстровано, що мікофенолату мофетил проникає в молоко. Невідомо, чи проникає мікофенолат у грудне молоко. З огляду на імовірність виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказано застосовувати у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та при роботі з машинами і складними механізмами не проводили. Проте при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Міфенакс^® мають розпочинати та проводити фахівці з трансплантології, які мають відповідну кваліфікацію.

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами нирки становить 1 г 2 рази на добу (добова доза – 2 г). Прийом препарату необхідно розпочинати протягом 72 годин після проведення трансплантації.

Діти віком від 2 років. Рекомендована доза становить 600 мг/м² площі поверхні тіла перорально 2 рази на добу (максимальна добова доза − 2 г). Препарат слід призначати лише пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м². Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м² препарат можна призначати у дозі 750 мг 2 рази на добу (добова доза – 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м² препарат можна призначати у дозі 1 г 2 рази на добу (добова доза – 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих, може виникнути необхідність у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, у тому числі тяжкість реакції.

Діти віком до 2 років. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. Тому застосування препарату дітям віком до
2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами серця становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати протягом 5 діб після трансплантації.

Діти. Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами печінки становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати якомога швидше, за умови його переносимості.

Діти. Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації печінки немає.

Спеціальні рекомендації щодо застосування

Пацієнти літнього віку

Для хворих літнього віку після трансплантації нирки рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м²), за винятком періоду безпосередньо після трансплантації, слід уникати доз, що становлять більше 1 г 2 рази на добу. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду. Корекція дози хворим з післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю, які перенесли трансплантацію серця або печінки, відсутні.

Тяжка печінкова недостатність Корекція дози хворим з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію нирки, не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, відсутні.

Лікування протягом епізодів відторгнення.

Мікофенолова кислота є активним метаболітом мікофенолату мофетилу. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування препаратом або зменшення його дози не потрібне. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки. Немає даних щодо корекції дози при відторгненні трансплантата серця.

Пацієнти з нейтропенією.

При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1300 в 1 мкл крові) необхідно припинити лікування препаратом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Діти.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату дітям після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям віком до 2 років після трансплантації нирки.

Передозування.

Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може призводити до надлишкової імуносупресії, підвищеної схильності до інфекцій та пригнічення кісткового мозку. У разі розвитку нейтропенії застосування препарату слід припинити або зменшити дозу.

Не слід очікувати виведення клінічно значущої кількості мікофенолової кислоти або фенольного глюкороніду МФК (МФКГ) шляхом гемодіалізу. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, такі як холестирамін, можуть вивести МФК шляхом зниження ентерогепатичної рециркуляції лікарського засобу.

Побічні реакції.

Профіль побічних дій, пов’язаних із застосуванням імуносупресорів, часто важко встановити через наявність основного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарських засобів. Основними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій. Діарея і лейкопенія з наступною анемією, нудота, блювання, диспепсія, біль у животі та сепсис частіше зустрічаються у хворих, які приймають мікофенолату мофетил, ніж у хворих, які застосовують внутрішньовенно кортикостероїди.

Злоякісні новоутворення.

Відомо про розвиток лімфопроліферативних захворювань або лімфом у хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і які лікувалися мікофенолату мофетилом (у дозі 2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імунодепресантами. Також відомо про карциному шкіри (за винятком меланоми), злоякісні новоутворення інших типів.

Опортуністичні інфекції

Відомо про підвищення ризику опортуністичних інфекцій у всіх пацієнтів і його зростання зі збільшенням сумарної дози імунодепресантів. При призначенні мікофенолату мофетилу
(2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, повідомлялося про кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусну віремію/цитомегаловірусний синдром, інфекцію, спричинену вірусом простого герпесу.

Діти віком від 2 років

Відомо, що тип і частота побічних реакцій у дітей віком від 2 років, які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м² перорально 2 рази на добу, загалом були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих, які застосовували 1 г 2 рази на добу. У дітей зокрема віком до 6 років, частіше спостерігають такі побічні явища, пов’язані з лікуванням: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Хворі літного віку

У хворих літнього віку (≥ 65 років) при лікуванні мікофенолату мофетилом у рамках комбінованої терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень загалом вищий, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Інфекції: сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, інфекції сечовивідних шляхів, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу, інфекція, спричинена вірусом оперізувального герпесу, пневмонія, грип, інфекція дихальних шляхів, кандидоз дихальних шляхів, інфекції шлунково-кишкового тракту, кандидоз, гастроентерит, інфекція, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, кандидоз шкіри, вагінальний кандидоз, риніт, серйозні інфекції, що загрожують життю, у тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз, атипова мікобактеріальна інфекція. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, були випадки ВК-вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії. Ця інфекція може асоціюватися із серйозними наслідками, що іноді призводять до втрати ниркового трансплантата. Агранулоцитоз і нейтропенія. Повідомлялося про випадки апластичної анемії і пригнічення кісткового мозку, інколи з летальним наслідком.

Доброякісні, злоякісні пухлини та новоутворення нез’ясованої етіології (включаючи кісти та поліпи): рак шкіри, доброякісне новоутворення шкіри.

З боку крові і лімфатичної системи: анемія (у тому числі гіпохромна), лейкоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, екхімози, збільшення протромбінового і тромбопластинового часу, панцитопенія, поліцитемія, петехії. Були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Pelger-Huet. Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, які, наприклад, отримують лікування мікофенолату мофетилом.

З боку обміну речовин: білірубінемія; підвищення рівня креатиніну, гіперволемія, гіпонатріємія, збільшення маси тіла, підвищення азоту сечовини крові, порушення загоєння ран, гіпопротеїнемія, ацидоз (метаболічний або респіраторний), гіперкаліємія, гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, дегідратація, гіповолемія, гіпоксія, спрага, зменшення маси тіла, алкалоз.

Психічні розлади: збудження, сплутаність свідомості, депресія, тривожність, порушення мислення, безсоння.

З боку нервової системи: психомоторне збудження, судоми, підвищений гіпертонус скелетної мускулатури, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезії, порушення смаку, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, делірій, сухість у роті, психоз.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична; артеріальна гіпертензія, вазодилатація, тромбоз, легенева гіпертензія, втрата свідомості, вазоспазм, підвищення венозного тиску, артеріальний тромбоз, аритмія, брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт, тахікардія, стенокардія, аритмії (суправентрикулярні і шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння і тріпотіння передсердь, суправентрикулярні і шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи: посилення кашлю, фарингіт, пневмонія, бронхіт, бронхіальна астма, риніт, синусит, ателектаз, плевральний випіт, задишка, кашель, набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, гикавка. Були окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і фіброзу легень, інколи з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Повідомлялося про випадки бронхоектазії.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк та анафілактична реакція, свербіж, підвищена пітливість, висипання, акне, алопеція, грибковий дерматит, гірсутизм, гіпертрофія шкіри, шкірні виразки, крововиливи, везикулобульозні висипання.

З боку травного тракту: блювання, абдомінальний біль, діарея, нудота, диспепсія, анорексія, шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, виразки у роті, гіперплазія ясен; коліт, у тому числі цитомегаловірусний коліт; панкреатит, атрофія кишкових ворсин.

Гепатобіліарні порушення: холангіт, гепатит, жовтяниця (у тому числі холестатична), гіпербілірубінемія.

З боку кістково-м’язової системи: судоми в ногах, біль у м'язах, м'язова слабкість, артралгія, остеопороз.

З боку сечовидільної системи: гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, олігурія, порушення функції нирок, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання і затримка сечі, гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

З боку органів зору: амбліопія, катаракта, крововилив в око, кон'юнктивіт, порушення зору.

З боку органів слуху: глухота, біль у вухах, вестибулярні запаморочення.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

З боку імунної системи: повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з іншими імуносупресантами.

Загальні порушення: головний біль, інфекції, біль, грижі, перитоніт, асцит, набряк, гарячка, озноб, біль (у тому числі абдомінальний біль, біль у спині, біль у грудній клітці), нездужання, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле і гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, біль у ділянці таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів, абсцес.

Лабораторні показники: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зменшення маси тіла.

Вагітність: спонтанні аборти (в основному при застосування мікофенолату мофетилу під час І триместру вагітності).

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха, були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мікофенолату мофетил з іншими імуносупресивними препаратами у період вагітності.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері, по 3 або 10 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Н-4042, м. Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.