І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ФЕМОСТОН^® КОНТІ МІНІ

(FEMOSTON^® CONTI MINI)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить дидрогестерону мікронізованого 2,5 мг і естрадіолу гемігідрату мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу 0,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (НРМС 2910); крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; плівкова оболонка Жовтий 1 (макрогол 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять прогестагени і естрогени. Код АТС G03F A14.

Клінічні характеристики.

Показання|показники|.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок в постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.

Протипоказання.

· Відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

· Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочної залози.

· Встановлені або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).

· Встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома).

· Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.

· Нелікована гіперплазія ендометрія.

· Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) у минулому або наявна.

· Наявність тромбофілічних| розладів (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).

· Гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).

· Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не повернулися до нормальних значень.

· Порфірія.

Спосіб застосування|вживання| та дози.

Для прийому внутрішньо.

Тривале застосування комбінації: естроген і прогестаген| приймають щодня без перерви|перерити|. Слід приймати по одній таблетці|таблетці| на добу впродовж|упродовж| 28-денного циклу.

Фемостон^® Конті міні слід приймати постійно, без перерви у прийомі таблеток з різних упаковок|перерити|.

Для початку|для початку| і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід застосовувати мінімальну ефективну дозу впродовж|упродовж| мінімального періоду часу (див. розділ «Особливості застосування»).

Тривалу комбіновану терапію можна починати|розпочинати| з|із| Фемостону^® Конті міні або Фемостону^® Конті залежно від часу, що минув|минав| від початку менопаузи, та тяжкості|тягаря| симптомів.

Залежно від клінічної відповіді, згодом дозування можна коригувати відповідно до індивідуальних потреб.

Пацієнтки, які переходять із тривалого послідовного або циклічного прийому інших препаратів, повинні завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть|і тоді| перейти на прийом Фемостону^® Конті міні. Пацієнтки, які переходять з тривалого прийому комбінованих препаратів, можуть починати|розпочинати| лікування Фемостоном^® Конті міні у будь-який час.

Якщо прийом таблетки Фемостону^® Конті міні |таблетки| пропущений, її слід прийняти якомога швидше. Якщо пройшло|минало| більше 12 годин, лікування слід продовжити з прийому наступної|таку| таблетки,|таблетку| не приймаючи пропущену дозу|таблетку|. У таких випадках ймовірність|ймовірність| проривної кровотечі або появи кров’янистих виділень може бути підвищена.

Фемостон^® Конті міні можна приймати незалежно від прийому їжі|їди|.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які знаходились на терапії естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль /чутливість молочних залоз та біль у попереку.

Під час клінічних досліджень (n=4929), спостерігалися наступні побічні реакції з вказаною нижче частотою:

Таблиця 1

Класи систем органів згідно з MedDRA	Дуже часто, ≥1/10	Часто, від ≥1/100 до <1/10	Нечасто, від ≥1/1000 до <1/100	Рідко,|рідкі| від ≥1/10000 до <1/1000
Інфекції та паразитарні захворювання		Вагінальний кандидоз
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені			Збільшення розміру лейоміоми
З боку імунної системи			Гіперчутливість
З боку психіки		Депресія, нервозність	Вплив на лібідо
З боку нервової системи	Головний біль	Мігрень, запаморочення
З боку серця				Інфаркт міокарда
Судинні розлади			Венозна тромбоемболія*
З боку травного тракту	Біль у животі	Нудота, блювання, метеоризм
З боку печінки та жовчовивідних шляхів|колій|			Порушення функції печінки, в деяких випадках з жовтяницею, астенією або нездужанням і болем у животі, порушення функції жовчного міхура
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Алергічні шкірні реакції (наприклад висипання, кропив’янка, свербіж)		Ангіоневротичний набряк, судинна пурпура
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Біль у спині
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Біль/чутли-вість молочних залоз	Порушення менструального циклу (включаючи постмено-паузальні кров’янисті виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/аменорею, нерегулярні менструації, дисменорею) біль у ділянці таза, цервікальні виділення	Збільшення молочних залоз, передменст-руальний синдром
Загальні розлади і реакції в місці введення препарату		Астенічні стани (астенія, втома, погане самопочуття), периферичний набряк
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження		Збільшення маси тіла	Зменшення маси тіла

* Додаткову інформацію див. нижче.

Ризик раку молочної залози

§ Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову| терапію протягом|упродовж| періоду більше 5 років.

§ Ризик у пацієнток, які приймають терапію тільки|лише| естрогеном, істотно|суттєвий| нижче, ніж у|біля| тих, хто|КТО| приймає комбінації естрогену з|із| прогестагенами|.

§ Рівень ризику залежить від тривалості застосування|вживання| (див. розділ «Особливості застосування»).

§ У 9-17 з 1000 жінок віком від 50 до 79 років, які не приймають ЗГТ протягом п’яти років, діагностують рак молочної залози.

§ У 13-23 з 1000 жінок віком від 50 до 79 років, які приймають естроген-прогестагенову ЗГТ протягом 5 років, діагностують рак молочної залози (тобто додаткових 4-6 випадків).

Ризик раку ендометрія

Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі|із| збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Призначення|вживання| ЗГТ із|із| застосуванням тільки|лише| естрогену жінкам зі|із| збереженою маткою не рекомендується через підвищений ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості застосування|вживання| терапії тільки|лише| естрогеном та дози естрогену, підвищення ризику раку ендометрія в ході епідеміологічних досліджень коливалося|вагалося| від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у|біля| кожній 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання|добавляти| прогестагену| до терапії тільки|лише| естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може|здібне| запобігти такому підвищенню ризику. Під час дослідження MWS| застосування|вживання| протягом п'яти років комбінованої (послідовної або постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яєчників

Застосування|вживання| ЗГТ |із| тільки|лише| естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком діагностування раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

В даних метааналізу, отриманих з 52 епідеміологічних досліджень, повідомлялось про підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (відношення ризику 1,43, 95% CI 1,31–1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які застосовували ЗГТ протягом 5 років, це спричиняло 1 додатковий випадок на 2000 жінок. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовували ЗГТ, рак яєчників діагностується приблизно у 2 на 2000 жінок протягом 5 років.

Ризик венозної тромбоемболії

ЗГТ асоціюється з|із| підвищенням у 1,3-3 рази відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш імовірним|певно| впродовж|упродовж| першого року застосування|вживання| (див. розділ «Особливості застосування»).

У 4-7 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах.

У 9-12 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають естроген-прогестагенову ЗГТ протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах (тобто додаткових 5 випадків).

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок віком від 60 років, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову| ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Застосування|вживання| тільки|лише| естрогену та естроген-прогестагенової| терапії асоціюється з|із| підвищенням до 1,5 раза відносного ризику ішемічного інсульту. Ризик геморагічного інсульту на тлі|на фоні| застосування|вживання| ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування|вживання|, |та| оскільки базовий|вихідний| ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з|із| віком (див. розділ «Особливості застосування»).

У 8 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту. У 11 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту (тобто додаткових 3 випадки).

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з лікуванням естрогеном/прогестагеном (включаючи естрадіол/дидрогестерон):

§ новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);

§ з боку крові та лімфатичної системи: гемолітична анемія;

§ з боку імунної системи: системний червоний вовчак;

§ з боку обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;

§ з боку нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;

§ з боку органів зору: збільшення кривизни рогівки, непереносимість контактних лінз;

§ з боку репродуктивної системи і молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, ерозія шийки матки;

§ судинні розлади: артеріальна тромбоемболія;

§ з боку травної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією);

§ з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема, вузлова еритема, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарата;

§ з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: судоми нижніх кінцівок;

§ відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;

§ вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;

§ з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі.

Передозування.

Як естрадіол, так і дидрогестерон| є|з'являються| речовинами з|із| низькою токсичністю|токсичний|. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність, та кровотеча відміни. Малоймовірно|малоймовірний|, що при передозуванні буде потрібне будь-яке специфічне симптоматичне лікування. Це також стосується випадків передозування у дітей.

Застосування|вживання| у період вагітності або годування груддю.

Фемостон^® Конті міні не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування Фемостоном^® Конті міні, прийом препарату слід негайно припинити.

На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень щодо|відносно| випадкового впливу на плід комбінації естрогенів і прогестагенів| вказують|вказують| на відсутність тератогенного або фетотоксичного ефекту.

Достатніх даних щодо|відносно| застосування|вживання| естрадіолу/дидрогестерону вагітним немає.

Годування груддю

Фемостон^® Конті міні не показаний для застосування у період годування груддю.

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

Особливості застосування|вживання|.

Для лікування симптомів, пов'язаних з постменопаузою, ЗГТ слід розпочинати|розпочинати| тільки|лише| за наявності таких симптомів, які несприятливо|несприятливий| впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно|щорік|, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки|лише| якщо користь перевищує ризики.

Докази щодо|відносно| ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак|однак|, завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку, співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути сприятливішим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком або поновленням|поновленням| замісної гормональної терапії необхідно з’ясувати повний|цілковитий| особистий|особовий| і сімейний|родинний| анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів тазу і молочних залоз) необхідно робити|чинити|, враховуючи дані анамнезу, протипоказання і застереження до застосування|вживання| даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і обсяг|обсяг| яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни в молочних залозах необхідно повідомляти лікареві|лікарку| або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози» нижче). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом|достатком| пацієнток

За наявності будь-якого із вказаних нижче захворювань на даний момент, у минулому та/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнткам слід знаходитися під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування Фемостоном^® Конті міні. До них належать:

• лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
• фактори ризику виникнення тромбоемболічних порушень (див. нижче);
• фактори ризику виникнення естрогензалежних| пухлин, наприклад перший ступінь спадкової|спадкоємної| схильності до раку молочної залози;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (наприклад аденома печінки);
• цукровий діабет із|із| судинними ускладненнями або без них;
• жовчнокам’яна хвороба;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак;
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
• епілепсія;
• бронхіальна астма;
• отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії

Терапію необхідно припинити у разі|в разі| виявлення протипоказання, а також у таких|слідуючих| ситуаціях:

• поява жовтяниці|жовтухи| або порушення функції печінки;
• значне підвищення артеріального тиску|тиснення|;
• поява вперше|уперше| мігренеподібного головного болю;
• вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з|із| інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія і карциноми підвищується при призначенні тільки|лише| естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене|помітити| зростання|зріст| ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають тільки|лише| естроген, коливається від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто|КТО| не приймає його, залежно від тривалості лікування і дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після|потім| припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом як мінімум 10 років.

Додавання|добавляти| прогестагену| циклічно протягом мінімум 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-прогестагенова| терапія у жінок зі|із| збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, що асоціюється з|із| ЗГТ із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену.

Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після|потім| припинення терапії, необхідно з’ясувати їх причину, що може передбачати біопсію ендометрія для виключення|винятку| злоякісних новоутворень ендометрія.

Рак молочної залози

Загальні|спільні| дані свідчать|засвідчують| про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову | та, ймовірно|певно|, тільки|лише| естрогенову| ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенова| терапія

Дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову| терапію як ЗГТ, що стає очевидним приблизно після|потім| 3 років (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапія тільки|лише| естрогеном

Дослідження WHI| не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після|потім| гістеректомії|, які приймають ЗГТ із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену. В ході обсерваційних досліджень переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є|з'являється| істотно|суттєвий| нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену і прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).

Підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років застосування|вживання|, але|та| повертається до початкового|вихідного| рівня протягом декількох років (не більше 5) після|потім| припинення лікування.

ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова| терапія, підвищує щільність мамографічних| зображень, що може негативно вплинути на радіологічне|радіологія| виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, засвідчили дещо підвищений ризик у жінок, які застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI|, свідчать|засвідчують|, що застосування|вживання| комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто|цебто| тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин|посудин|. Виникнення такого явища ймовірніше|певно| у перший рік проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з|із| відомими тромбофілічними| станами|достатками| мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ немає.

Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після|потім| хірургічного втручання. Якщо тривала іммобілізація необхідна після|потім| планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати|поновлювати|, поки|доки| жінка не відновить свою рухливість повністю|цілком|.

Жінкам без особистого|особового| анамнезу ВТЕ, але|та| за наявності в анамнезі у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу у молодому віці, можна запропонувати скринінг після|потім| ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки|лише| частину|частку| тромбофілічних| розладів).

ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні| розлади виявлені у членів сім’ї та/або якщо порушення є|з'являються| тяжкими|тяжкими| (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С|із| або комбінація розладів).

Для жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити|важити| користь та ризики застосування|вживання| ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити|скасовувати|. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися|обертатися| до лікаря|лікарки| при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної|болючій| набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає отриманих|одержувати| у ході рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з|із| або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову| ЗГТ або ЗГТ тільки|лише| естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова| терапія

Відносний ризик виникнення ІХС на тлі|на фоні| застосування|вживання| комбінованої естроген-прогестагенової| ЗГТ є|з'являється| дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням|вживанням| естрогенів і прогестагенів|, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але|та| буде зростати з віком.

Тільки|лише| естроген

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після|потім| гістеректомії|, які приймають терапію із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова| та тільки естрогенова| терапії асоціюються з|із| підвищенням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з|із| віком або часом, що минув|минав| після|потім| настання|наступу| менопаузи. Проте|однак|, оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний|спільний| ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з|із| віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани|достатки|

Естрогени можуть спричиняти|спричиняти| затримку рідини, і тому необхідно уважно стежити за станом|достатком| пацієнтів, які мають|біля| порушення функції серця або нирок.

Жінки з|із| існуючою|наявний| раніше гіпертригліцеридемією| повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки|тому що| у таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів| у плазмі крові, що призводило|призводило| до панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого| глобуліну (ТЗГ), призводячи|призводити| до збільшення концентрації циркулюючих загальних|спільних| гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем зв’язаного з білком йоду, тироксину| (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення|захват| трийодтироніну зменшене, що вказує|вказує| на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільного трийодтироніну і тироксину| не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці – кортикостероїдзв’язуючого| глобуліну та глобуліну, що зв’язує статеві гормони, – можуть підвищуватися, що призводить|призводить| до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати|зростати| концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/субстрату реніну |, альфа-I-антитрипсину|, церулоплазміну).

Немає ніяких|жодних| переконливих доказів поліпшення|покращання| когнітивної функції. Були отримані|одержувати| деякі дані про підвищений ризик розвитку ймовірної деменції у жінок, які починають застосування|вживання| тривалої комбінованої або тільки|лише| естрогенової| ЗГТ у віці понад 65 років.

Пацієнткам з|із| рідкісними|рідкими| спадковими|спадкоємними| захворюваннями: непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози – не слід приймати даний препарат.

Комбінована естроген/прогестагенова терапія не належить до засобів контрацепції.

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Фемостон^® Конті міні не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з|із| іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів і прогестагенів| може порушуватися

- Метаболізм естрогенів і прогестагенів| може посилюватися|підсилюватися| при одночасному застосуванні|вживанні| речовин з|із| відомою здатністю|здібністю| індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферменти 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби|кошти| (наприклад фенобарбітал, карбамазепін|, фенітоїн) та протимікробні засоби|кошти| (наприклад рифампіцин|, рифабутин|, невірапін|, ефавіренц|).

- Незважаючи на те, що ритонавір| і нелфінавір| відомі як потужні інгібітори CYP450|, 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні|вживанні| зі|із| стероїдними гормонами вони, навпаки, активують вказані ферменти.

- Рослинні препарати, компонентом яких є|з'являється| звіробій|Звіробой| перфорований (Hypericum| perforatum|), можуть посилювати|посилювати| метаболізм естрогенів і прогестагенів| завдяки впливу на CYP450, | 3А4.

- Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів| може призвести до послаблення|ослабіння| їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів

Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450|, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, шляхом конкурентної інгібіції|. Це особливо слід враховувати стосовно|щодо| лікарських засобів з|із| вузьким терапевтичним індексом, таких як:

- такролімус| і циклоспорин| А (CYP450| 3A4, 3A3);

- фентаніл (CYP450| 3A4);

- теофілін (CYP450| 1A2).

Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може знадобитися ретельний моніторинг лікарського засобу протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу|, фентанілу, циклоспорину| А та теофіліну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент, 17ß-естрадіол, хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – це активний при пероральному прийомі прогестаген|, дія якого порівнянна з|із| дією прогестерону, що вводиться парентерально|запроваджує|.

У зв’язку з тим, що естрогени стимулюють зростання|зріст| ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрія. Додавання|добавляти| до терапії прогестагену| значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі|із| збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і характеру поліпшення профілю кровотеч.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.

При |на фоні| прийомі препарату Фемостон^® Конті міні починаючи|розпочинати| з|із| 4 тижня лікування зменшення помірних і тяжких|тяжких| гарячих припливів|припливів| було статистично значущим порівняно з плацебо. Кількість помірних і тяжких|тяжких| гарячих припливів|припливів| продовжувала знижуватися до кінця періоду лікування на 13 тижні. Під час двох досліджень аменорея (відсутність кровотеч або кров’янистих виділень) спостерігалася у|біля| 91 % і 88 % жінок відповідно впродовж|упродовж| 10-12 місяців лікування. Нерегулярні кровотечі або кров’янисті виділення з’являлися|появлялися| у|біля| 10 % і 21 % жінок під час перших 3 місяців лікування, і у|біля| 9 % і 12 % – під час 10-12 місяців лікування.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок|часток|. Мікронізований| естрадіол швидко всмоктується з|із| травного тракту.

У |слідуючій| таблиці 2 представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу|потім||бага.

Дані представлені як середні (SD).

Таблиця 2

Естрадіол 0,5 мг
Параметри	E2	E1	Параметри	Е1S
Cmax (пг/мл)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (нг/мл)	6,98 (3,32)
Cmin (пг/мл)	-	-	-	-
Cav (пг/мл)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-t (пг*год/мл)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-t (нг*год/мл)	82,0 (42,6)

Розподіл

Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98-99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% – з альбуміном та близько 46–69% – з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).

Метаболізм

Після|потім| перорального застосування естрадіол активно метаболізується|. Основними некон’югованими і кон’югованими | метаболітами| є|з'являються| естрон і естрону сульфат. Ці метаболіти| можуть відігравати роль в естрогенній активності безпосередньо або після|потім| перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну| циркуляцію.

Виведення

У сечі основними сполуками|сполученнями| є|з'являються| глюкуроніди| естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естроген екскретується з|із| грудним молоком|.

Залежність від дози та часу

При щоденному застосуванні Фемостону^® Конті міні концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається в проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з T_max між 0,5 та 2,5 годинами. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28 %.

У |слідуючітаблиці 3 представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники встановленої дози дидрогестерону| (Д) та дигідродидрогестерону| (ДГД)|потім|||.

Дані представлені як середні (SD).

Таблиця 3

Дидрогестерон 2,5 мг
Параметри	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	0.759 (0.313)	18.9 (7.22)
Cmin (нг/мл)	0.0309 (0.0209)	-
Cav (нг/мл)	0.117 (0.0455)	-
AUC0-t (нг*год/мл)	2.81 (1.09)	90.4 (44.1)

|міліграм-еквівалентів|

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше, ніж на 90%.

Метаболізм.

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20 α-дигідродидрогестерону досягають піка приблизно через 1,5 години після прийому. Рівні ДГД у плазмі значно вищі порівняно з вихідною речовиною. Відношення AUC і C_max ДГД і дидрогестерону становлять близько 40 і 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5-7 і 14-17 годинами відповідно. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки і відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного і андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення.

Після|потім| перорального прийому міченого|цілитися| дидрогестерону| в середньому 63 % дози виводиться з|із| сечею. Загальний|спільний| плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне|цілковите| виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД наявний у сечі переважно у вигляді кон’югата| з|із| глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози і часу.

Фармакокінетика при одноразовому|однократному| і багаторазовому|багаторазовому| застосуванні|вживанні| має лінійний характер|вдачу| у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг|міліграм-еквівалента|. Порівняння кінетики одноразової і багаторазових|багаторазових| доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону| та ДГД не змінюється в результаті|унаслідок| повторного застосування|вживання|. Рівноважний стан|достаток| досягався після|потім| 3 днів лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом «379» з одного боку.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці|місце-милі|. Не потребує особливих умов зберігання.

Упаковка. По 28 таблеток|таблетки| у блістері. По 1 або 3 блістери в картонній коробці.

Умови відпуску. За рецептом.

Виробник. Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/ Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Місцезнаходження. Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.