ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕМОМЕДАК

(TEMOMEDAC)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота винна, кислота стеаринова;

капсули 5 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (E 172);

капсули 20 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, жовтий захід FCF (E 110);

капсули 100 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

капсули 140 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, індигокармін (E 132);

капсули 180 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид червоний (E 172);

капсули 250 мг: титану діоксид (E 171), желатин, шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (E 172).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули. Капсули містять порошок від білого до світло-жовтувато-коричневого/світло-рожевого кольору. На непрозорій кришечці капсул нанесено дві смужки, на непрозорому корпусі – написи “Т 5 mg”, “Т 20 mg”, “Т 100 mg”, “Т 140 mg”, “Т 180 mg”, “Т 250 mg”. Колір смужок і написів та розмір капсули відповідає дозуванню: для 5 мг – зелений; для 20 мг – помаранчевий; для 100 мг – рожевий; для 140 мг – блакитний; для 180 мг – червоний; для 250 мг – чорний.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний монометил триазеноімідазол карбоксамід (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням гуаніну в положенні О6 і додатковим алкілуванням у положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів - 3 метил-(триазен-1-іл)імидазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник T_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози складало 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які високою мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії, а потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); тяжка форма мієлосупресії.

Особливі заходи безпеки.

Капсули не слід відкривати. Якщо капсула пошкоджена, необхідно уникати контакту порошкоподібного вмісту капсули із шкірою або слизовою оболонкою. Якщо відбувається контакт Темомедаку із шкірою або слизовою оболонкою, це місце слід негайно і ретельно вимити водою з милом.

Пацієнтів слід попередити, що необхідно зберігати капсули в недоступному для дітей місці, бажано у закритій шафі. Випадкове проковтування може бути смертельним для дітей.

Будь-який невикористаний продукт або матеріали необхідно знищити відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темомедак із ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - монометил триазеноімідазол карбоксаміду (МТІК).

Застосування препарату Темомедак під час їжі призводило до зниження Cmax на 33 % і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax є клінічно значимою, не слід приймати препарат Темомедак під час їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темомедаку. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування Темомедаку з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Опортуністичні інфекції, та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis jirovecii) та реактивація інфекцій (таких як цитомегаловірус та гепатит В).

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темомедак у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Гепатит В. Гепатит у зв’язку із реактивацією вірусу гепатиту B (HBV), в деяких випадках повідомлялося про летальні наслідки. Необхідна консультація з експертом в області хвороб печінки перед початком лікування у пацієнтів з позитивним серологічним тестом на гепатит B (у тому числі з активним захворюванням). Під час лікування пацієнти повинні спостерігатися відповідним чином.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування тимозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоламіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомлялося також про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою:

антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Темомедаком та наполегливо рекомендується під час монотерапії;

Пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми:

антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Темомедак, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темомедак такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (після 70 років) мають підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з більш молодшими пацієнтами. Тому слід з обережністю призначати Темомедак хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Чоловікам, які одержують Темомедак, слід порадити застосовувати контрацептивні засоби протягом 6 місяців після прийому останньої дози та проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми до початку лікування через можливе настання незворотної безплідності внаслідок лікування Темомедаком.

Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Допоміжна речовина жовтий захід FCF (E 110), що входить до складу оболонки капсули може викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні досліджень на тваринах, які отримували дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темомедак не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темомедак.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темомедак у грудне молоко; з цієї причини під час лікування грудне вигодовування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі Темомедак у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Темомедак повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Темомедак, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темомедак застосовують у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Фаза лікування препаратом Темомедак у супроводі радіотерапії.

Темомедак застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування препарату Темомедак слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування препарату Темомедак можна продовжити з 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазчених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л;

– кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л;

– критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Темомедак слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Переривання або припинення застосування препарату Темомедак під час супровідної терапії (Темомедак + радіотерапія)

Таблиця 1.

Токсичність	Переривання^*застосування	Припинення застосування
Абсолютна кількість нейтрофілів	³ 0,5 та < 1,5 ´ 10^9/л	< 0,5 ´ 10^9/л
Кількість тромбоцитів	³ 10 та < 100 ´ 10^9/л	< 10 ´ 10^9/л
КЗТ: негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 2	КЗТ ступінь 3 або 4

^* – застосування препарату Темомедак поновлюється при наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л; кількості тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування “Темомедак + радіотерапія”, Темомедак призначають для 6 додаткових циклів терапії. Доза під час Циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом препарату Темомедак, 23 дні – без прийому препарату). Доза препарату Темомедак для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ: негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом препарату Темомедак здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак під час монотерапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак слід проводити згідно з таблицею 3.

Дозування препарату Темомедак для монотерапії

Таблиця 2.

Рівень дози	Доза (мг/м^2/добу)	Примітка
- 1	100	Зниження при попередній токсичності
0	150	Доза під час Циклу 1
1	200	Доза під час Циклів 2-6 при відсутності токсичності

Зниження дози або припинення застосування препарату Темомедак під час монотерапії

Таблиця 3.

Токсичність	Зниження дози на 1 рівень^а	Припинення застосування
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0 ´ 10^9/л	b
Кількість тромбоцитів	< 50 ´ 10^9/л	b
КЗТ: негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 3	КЗТ ступінь 4^b

^а – дозування препарату Темомедак зазначене в таблиці 2;

^b – Темомедак припиняють застосовувати, якщо рівень дози –1 (100 мг/м2) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Темомедак призначають 1 раз на добу у дозі 200 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів з порушенням функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних стосовно застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) або з порушенням функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки або з порушенням функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

Враховуючи дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Діти

Темомедак призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність развивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести у разі необхідності підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

У пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або під час монотерапії при лікуванні рецидивної або прогресуючої злоякісної гліоми найчастіше виникали наступні побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом Темомедак при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалося висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивної гліоми.

Більшість передбачуваних гематологічних побічних реакцій, про які повідомлялося часто або дуже часто, наведено у таблиці 4 та таблиці 5. Частота лабораторних проявів III-IV ступеня наведена нижче після кожної таблиці.

У таблицях 4-5 побічні реакції класифіковано відповідно до класу систем органів та частоти прояву. Частота побічних ефектів представлена нижче відповідно до таких критеріїв: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), не дуже поширені (> 1/1,000, <1 /100), рідкісні (> 1/10,000, < 1/1,000), дуже рідкісні (< 1/10,000).

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темомедак.

Таблиця 4.

	Частота реакції	Темомедак + радіотерапія (супровідна фаза) n = 288*	Темомедак (монотерапія) n = 224
Інфекційні прояви	поширені	інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	інфекція, кандидоз ротової порожнини
	не дуже поширені		простий герпес, оперізувальний лишай, грипоподібні симптоми
З боку крові та лімфатичної системи	поширені	нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія,	фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія
	не дуже поширені	фебрильна нейтропенія, анемія	лімфопенія, петехії
Ендокринні розлади	не дуже поширені	кушингоїд	кушингоїд
З боку метаболізму та харчування	дуже поширені	анорексія	анорексія
	поширені	гіперглікемія, зменшення маси тіла	зменшення маси тіла
	не дуже поширені	гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	гіперглікемія, збільшення маси тіла
З боку психіки	поширені	неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння
	не дуже поширені	ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	галюцинації, амнезія
З боку нервової системи	дуже поширені	головний біль	судоми, головний біль
	поширені	судоми, зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор	геміпарез, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазія, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор
	не дуже поширені	епілептичний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія	геміплегія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади
З боку органів зору	поширені	затуманення зору	затуманення зору, дефекти полів зору, диплопія
	не дуже поширені	геміанопія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах	зниження гостроти зору, біль в очах, сухість очей
З боку органів слуху та рівноваги	поширені	погіршення слуху	погіршення слуху, дзвін у вухах
	не дуже поширені	середній отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах	глухота, вертиго, біль у вухах
Порушення з боку серця	не дуже поширені	пальпітація
З боку серцево-судинної системи	поширені	крововилив, набряк, набряк ніг	крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг
	не дуже поширені	крововилив у мозок, гіпертензія	легенева емболія, набряк, периферійний набряк
З боку дихальної системи	поширені	задишка, кашель	задишка, кашель
	не дуже поширені	пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа	пневмонія, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт
З боку травної системи	дуже поширені	запор, нудота, блювання	запор, нудота, блювання
	поширені	стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія	стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухість у роті
	не дуже поширені		здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
З боку шкіри та її похідних	дуже поширені	висип, алопеція	висип, алопеція
	поширені	дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	сухість шкіри, свербіж
	не дуже поширені	лущення шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігментації	еритема, порушення пігментації, посилена пітливість
З боку скелетно- м’язової системи та сполучної тканини	поширені	м’язова слабкість, артралгія	м’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетний біль, міалгія
	не дуже поширені	міопатія, біль у спині, м’язово-скелетні болі, міалгія	міопатія, біль у спині
Розлади з боку сечовидільної системи	поширені	часте сечовипускання, нетримання сечі	нетримання сечі
	не дуже поширені		дизурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	не дуже поширені	імпотенція	вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах
Інші небажані явища	дуже поширені	стомлюваність	стомлюваність
	поширені	алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів	алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів
	не дуже поширені	астенія, припливи крові, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади
Лабораторні дослідження	поширені	підвищення АЛТ	підвищення АЛТ
	не дуже поширені	підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-ГТ, підвищення рівня АСТ

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, отримував лікування “Темомедак + радіотерапія”.

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної протиблювотної терапії. Відсоток прояву сильної нудоти та блювання становив 4 %.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивною або прогресуючою злоякісною гліомою.

Таблиця 5.

Інфекції та інвазії	рідкісні	опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
З боку крові та лімфатичної системи	дуже поширені	нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
	не дуже поширені	панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
З боку обміну речовин	дуже поширені	анорексія
	поширені	зменшення маси тіла
З боку нервової системи	дуже поширені	головний біль
	поширені	сонливість, запаморочення, парестезія
З боку дихальної системи	поширені	задишка
З боку травної системи	дуже поширені	блювання, нудота, запор
	поширені	діарея, біль у животі, диспепсія
З боку шкіри та її похідних	поширені	висипання, свербіж, алопеція
	дуже рідкісні	мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема
Інші	дуже поширені	стомлюваність
	поширені	гарячка, астенія, озноб, погіршення самопочуття, біль, спотворення смаку
	дуже рідкісні	алергічні реакції, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів, з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Під час досліджень у першому циклі лікування у жінок спостерігалася дещо вища частота розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії IV ступеня, ніж у чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбуру мозку або рецидивуючою високодеференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий досвід

Наступні додаткові серйозні побічні реакції були виявлені в ході пост-маркетингового застосування:

Стислий виклад випадків, що виникли в постмаркетинговий період.
Інфекції та інвазії
не дуже поширені:		цитомегаловірусна інфекція, реактивація інфекцій таких як цитомегаловірусна інфекція та вірусу гепатиту В^†
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
дуже рідкісні:	тривала панцитопенія, апластична анемія^†
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені
дуже рідкісні:	МДС та вторинна малігнізація, включаючи мієлоїдну лейкемію
Порушення з боку ендокринної системи
не дуже поширені:	нецукровий діабет
Респіраторні, грудні порушення та середостіння
дуже рідкісні:	інтерстиціальні пневмоніти/пневмоніти, легеневі фібрози та дихальної недостатності ^†
Гепатобіліарні порушення
поширені:	підвищення рівня печінкових ферментів
не дуже поширені:	гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^†
Порушення з боку шкіри та її похідних
дуже рідкісні:	токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса-Джонсона

^† Включаючи випадки з летальними наслідками.

Звітування про очікувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дозволяє продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь які передбачувані побічні реакції через державні системи звітності.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальному щільно закритому флаконі для захисту від вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули по 5 мг, 20 мг, 100 мг: по 5 або 20 капсул у флаконі з темного скла з кришкою, що нагвинчується; по 1 флакону в пачці.

Капсули по 140 мг, 180 мг, 250 мг: по 5 капсул у флаконі з темного скла з кришкою, що нагвинчується; по 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ, Німеччина/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.