ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДИСПОРТ®

(DYSPORT®)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін

500 ОД*;

допоміжні речовини: розчин альбуміну людини, лактоза моногідрат.

* Одиниця дії (ОД) дорівнює LD50 для мишей при інтраперитонеальному введенні.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок без сторонніх домішок.

 

Фармакотерапевтична група.

Міорелаксанти з периферичним механізмом дії. Код АТХ М03А Х01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокує периферичну холінергічну передачу у нервово-м’язовому синапсі шляхом пресинаптичної дії у ділянці, найближчій до місця вивільнення ацетилхоліну. Токсин діє на нервове закінчення, протидіючи Ca2+-залежним явищам, і призводячи до вивільнення медіатора. Він не діє на постгангліонарну холінергічну передачу або на постгангліонарну симпатичну передачу.

Дія токсину передбачає початковий етап зв’язування, коли токсин швидко і міцно прикріплюється до пресинаптичної мембрани. Надалі відбувається інтерналізація, в ході якої токсин перетинає пресинаптичну мембрану, не викликаючи паралічу. Нарешті токсин блокує вивільнення ацетилхоліну, порушуючи цей механізм, опосередкований Ca2+, і, таким чином, знижує потенціал кінцевої пластини і призводить до паралічу. Відтворення передачі нервового імпульсу відбувається поступово, з утворенням нових нервових закінчень та відновленням контактів з постсинаптичною моторною кінцевою пластиною; у піддослідних тварин цей процес триває від 6 до 8 тижнів.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок

Ефективність і безпека ботулінічного токсину типу А для лікування спастичності верхніх кінцівок оцінювалася у ході рандомізованого багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало в себе 238 пацієнтів (159 із яких отримували ботулінічний токсин типу А, а ще 79 – плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок, які не менш ніж 6 місяців тому зазнали інсульту (90 %) або травматичного ушкодження головного мозку (10 %). До первинної цільової групи м’язів (ПЦГМ) належали зовнішні згиначі пальців (56 %), а також згиначі ліктів (28 %) і зап’ясть (16 %).

Основною змінною ефективності був тонус м’язів (ПЦГМ) під час 4 тижня, вимірюваний відповідно до модифікованої шкали Ешворт (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-бальної шкали від 0 (підвищення м’язового тонусу відсутнє) до 4 (уражені кінцівки ригідні у положенні згинання або розгинання), а першою вторинною кінцевою точкою була загальна оцінка лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування (9-бальна шкала від –4 [значне погіршення] через 0 [без змін] до +4 [значне покращення]).

Таблиця 1

Основні результати, досягнуті за станом на тиждень 4 і тиждень 12, наведено нижче:

 

 

4 тиждень

12 тиждень

Плацебо

(N=79)

Диспорт® (500 ОД)

(N=80)

Диспорт® (1000 ОД)

(N=79)

Плацебо

(N=79)

Диспорт® (500 ОД)

(N=80)

Диспорт® (1000 ОД)

(N=79)

СВ середньої зміни відносно початкових значень тонусу м’язів (ПЦГМ) згідно з MAS

-0,3

-1,2**

-1,4**

-0,1

n=75

-0,7**

n=76

-0,8**

n=76

СВ середнього значення PGA реакції на лікування

0,7

1,4*

1,8**

0,4

n=75

0,5

n=76

1,0*

n=76

СВ середньої зміни відносно початкових значень тонусу згиначів зап’ясть згідно з MAS

-0,3

      n=54

-1,4**

n=57

-1,6**

n=58

-0,3

n=52

-0,7*

n=54

-0,9*

n=56

СВ середньої зміни відносно початкових значень тонусу згиначів пальців згідно з MAS

-0,3

n=70

-0,9*

n=66

-1,2**

n=73

-0,1

n=67

-0,4*

n=62

-0,6*

n=70

СВ середньої зміни відносно початкових значень тонусу згиначів ліктів згідно з MAS

-0,3

n=56

-1,0*

n=61

-1,2**

n=48

-0,3

n=53

-0,7*

n=58

-0,8*

n=46

Середня зміна відносно початкових значень тонусу розгиначів плечей згідно з MAS (1)

-0,4

n=12

-0,6

n=7

-0,7

n=6

0,0

n=12

-0,9

n=7

0,0

n=6

*p<0,05; ** p<0,0001;

СВ=середньоквадратичне відхілення.

(1) Статистичні випробування не проводили у зв’язку з низькою частотою за групами лікування та плацебо, оскільки наявні дані щодо пацієнтів, які проходили лікування м’язів плеча, є обмеженими.

 

Для дослідження впливу лікування на функціональні порушення (пасивна функція) застосовувалася основна ціль лікування (Principal Target of treatment (PTT) зі шкали оцінювання непрацездатності [Disability Assessment Scale [DAS].

Незважаючи на те, що деякі покращення середньої зміни відносно початкових значень станом на 4-й тиждень у групах, що отримували Диспорт®, не досягли статистичної значущості порівняно з плацебо, частка пацієнтів із терапевтичним ефектом за шкалою DAS (пацієнтів, у яких було досягнуто покращення щонайменше на одну поділку шкали) для PTT була значно вищою при дозі у 1000 ОД, як зазначено у таблиці 2.

 

Таблиця 2

Група лікування

4 тиждень

% пацієнтів, що відповіли на терапію

12 тиждень

% пацієнтів, що відповіли на терапію

Диспорт® 500 ОД

50,0
n=80

p=0,13

41,3
n=76

р=0,11

Диспорт® 1000 ОД

62,0
n=78

p=0,0018

55,7
n=76

p=0,0004

Плацебо

39,2
n=79

32,9
n=75

*До сфер, включених у DAS, належать гігієна, положення кінцівок, одягання та біль.

 

Окрім того, спостерігалися статистично значущі покращення спастичності (ступінь і кут) при оцінюванні за шкалою Тардьє (Tardieu scale) щодо об’єму активних рухів пальців, зап’ясть або ліктів і щодо легкості накладання шини пацієнтам, особливо при дозі у 1000 одиниць. Проте не було продемонстровано впливу лікування на активну функцію при оцінюванні за модифікованою шкалою Френчай (Modified Frenchay Score) а також на якість життя згідно з опитувальниками EQ5D або SF-36.

Блефароспазм

Досліджувалися три дози лікарського засобу Диспорт® упродовж 1 циклу лікування у ході клінічного дослідження.

Ефективність вимірювалася через медіану різниці між значеннями процента нормальної активності (Percentage of Normal Activity (ПНА)) (виведеними із Шкали функціональних станів хворих із блефароспазмом) у кожній групі лікування та плацебо. Було очевидним дозозалежне покращення стану хворих на блефароспазм із підвищенням дози Диспорту®; результати всіх лікувальних груп були вищими за плацебо.

 

Таблиця 3

Різниця між медіаною змін у значеннях ПНА відносно початкового рівня в активній групі та медіаною змін у значеннях ПНА відносно вихідного рівня у групі плацебо

Візит

Диспорт®

40 ОД

(N=30)

Диспорт®

80 ОД

(N=31)

Диспорт®

120 ОД

(N=31)

Тиждень 4:

31,2 %

41,3 %

48,5 %

Тиждень 8:

36,0 %

48,3 %

55,0 %

Тиждень 12:

36,0 %

36,3 %

50 %

Тиждень 16:

     10,5 % [a]

24,2 %

31,3 %

[a]        значення р > 0,001

 

Для лікувальних груп, що отримували 40 ОД, 80 ОД і 120 ОД Диспорту®, медіани змін відносно початкового рівня значень ПНА були статистично значно вищими порівняно з відповідними медіанами в групі плацебо на 4-й, 8-й і 12-й тижні.

Статистично значуща різниця порівняно з групою плацебо також спостерігалася у лікувальних групах, що отримували 80 ОД і 120 ОД Диспорту®, на 16-й тиждень, що вказує на більшу тривалість ефекту при дозах у 80 ОД і 120 ОД.

Частота супутніх небажаних явищ, що виникли під час лікування (Treatment Emergent Adverse Events (ТEAEs)), зокрема птозу, була вища у лікувальних групах, що отримували Диспорт®, ніж у лікувальній групі, що отримувала плацебо, та була дозозалежною, оскільки вища частота спостерігалася при вищих дозах Диспорту® (див. таблицю 4).

 

Таблиця 4

ТEAEs

Показник

Плацебо

(N=26)

Диспорт®

40 ОД

(N=31)

Диспорт®

80 ОД

(N=31)

Диспорт®

120 ОД

(N=31)

Пацієнти з супутніми ТEAEs

 

n (%)

 

3 (12)

 

19 (61)

 

23 (74)

 

26 (84)

 

Пацієнти з супутніми очними ТEAEs

 

n (%)

 

3 (12)

 

16 (52)

 

23 (74)

 

26 (84)

 

Середні та глибокі глабелярні зморшки

Протягом клінічної розробки ботулінічного токсину типу А до різних клінічних досліджень було включено понад 2600 пацієнтів.

У ході клінічних досліджень проводилося лікування 1907 пацієнтів від середніх і глибоких глабелярних зморшок за допомогою рекомендованої дози в 50 ОД ботулінічного токсину типу А. 305 із них отримували дозу в 50 ОД у ході двох базових подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази III, а ще 1200 отримували дозу в 50 ОД у ході довгострокового відкритого дослідження багаторазових доз фази ІІІ. Решта пацієнтів отримували лікування в ході підтримуючих досліджень і досліджень із метою визначення оптимальної дози.

Середній час до початку реакції становив 2-3 дні після лікування, а максимальний ефект спостерігався на тридцятий день. У ході обох базових плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ ін’єкції ботулінічного токсину типу А суттєво зменшували глибину глабелярних зморшок на термін до 4 місяців. В одному з двох базових досліджень ефект лишався значним через 5 місяців.

Через 30 днів після ін’єкції, згідно з оцінюванням дослідниками, у 90 % (273/305) пацієнтів спостерігалася реакція на лікування (відсутність або слабковираженість глабелярних зморшок при максимальному насупленні брів), порівняно з 3 % (4/153) пацієнтів, які отримували плацебо. Через 5 місяців після ін’єкції у 17 % (32/190) пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу А, продовжувала спостерігатися реакція на лікування, порівняно з 1 % (1/92) пацієнтів, які отримували плацебо в ході відповідного дослідження. Згідно з результатами самостійного оцінювання пацієнтами при максимальному насупленні брів через 30 днів, частота реакції становила 82 % (251/305) у тих, хто отримував лікування ботулінічним токсином типу А, і 6 % (9/153) - у тих, хто отримував плацебо. Частка пацієнтів, у яких спостерігалося покращення на два ступені, згідно з оцінюванням дослідниками при максимальному насупленні брів, становила 77 % (79/103) в одному базовому дослідженні фази III, в рамках якого проводили оцінювання. У підмножини в 177 пацієнтів перед лікуванням спостерігалися середні або глибокі глабелярні зморшки у стані спокою. Згідно з оцінюванням дослідниками цієї популяції через 30 днів після лікування, у 71 % (125/177) пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу А, спостерігалася реакція, порівняно з 10 % (8/78) пацієнтів, які отримували плацебо.

Довгострокове відкрите дослідження багаторазових доз показало, що середній час до початку реакції в 3 дні зберігався протягом усіх повторних циклів введення доз. Частота реакції при максимальному насуплені брів, згідно з визначенням дослідником на 30-й день зберігалася протягом повторних циклів (у діапазоні від 80 % до 91 % протягом 5 циклів). Частота реакції у стані спокою протягом повторних циклів введення доз також відповідала дослідженням з введення однієї дози; згідно зі даними дослідників, через тридцять днів після лікування реакція спостерігалася у 56-74 % пацієнтів, що отримували лікування ботулінічним токсином типу А.

Жодні з клінічних результатів не включали в себе об’єктивного оцінювання психологічного впливу.

Фармакокінетика.

Дослідження фармакокінетики ботулінічного токсину на тваринах проблематичне у зв’язку з його високою токсичністю, низькими дозами, що застосовуються, великою молекулярною масою препарату і труднощами в нанесенні радіоактивної мітки, щоб спричинити достатню питому активність токсину. Дослідження з використанням токсину з радіоактивною міткою І125 виявили, що зв’язування з рецептором є специфічним і насичуваним, а висока щільність рецепторів токсину сприяє підвищенню токсичності.

Доза і час затримки реакції у ході дослідження на тваринах виявили, що при застосуванні низьких доз час затримки реакції становив 2-3 дні з піком ефекту через 5-6 днів після ін’єкції. Тривалість дії, що визначалася змінами фокусу очей і м’язовим паралічем, коливалась між 2 тижнями і 8 місяцями.

Аналогічні результати спостерігаються у людей і пов’язані зі зв’язуванням, інтерналізацією і змінами у нервово-м’язовому синапсі.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Диспорт® призначений для симптоматичного лікування фокальної спастичності:

- верхніх кінцівок у дорослих;

- динамічної еквінусної деформації стопи у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем у спеціалізованих лікувальних закладах.

 

Диспорт® призначений для симптоматичного лікування у дорослих:

- спастичної кривошиї;

- блефароспазму;

- геміфаціального спазму;

- для тимчасового вирівнювання середніх і глибоких глабелярних зморшок (вертикальних зморшок між бровами) у дорослих віком до 65 років, у випадку якщо вираженість цих зморшок чинить значний психологічний вплив на пацієнта.

 

Диспорт® призначений для лікування гіпергідрозу пахвових западин у дорослих.

 

Протипоказання.

Диспорт® протипоказаний:

- у разі відомої гіперчутливості до діючої речовини або до допоміжних речовин лікарського засобу;

- за наявності інфекції у місцях введення лікарського засобу;

- за наявності тяжкої міастенії, синдрому Ламберта-Ітона або бічного аміотрофічного склерозу.

 

Особливі заходи безпеки.

Особливі застережні заходи при зберіганні.

Лікарський засіб необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С у медичному закладі, де проводяться ін’єкції. Лікарський засіб не слід зберігати у пацієнта.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом та відходами.

Одразу ж після проведення ін’єкції всі залишки лікарського засобу Диспорт®, що можуть знаходитися у флаконі або шприці, слід інактивувати розведеним розчином натрію гіпохлориту (що містить 1 % активного хлору).

Пролитий Диспорт® необхідно усувати за допомогою адсорбуючої серветки, змоченої розведеним розчином натрію гіпохлориту.

Будь-які рештки невикористаного лікарського засобу або допоміжні матеріали, що знаходились у контакті з лікарським засобом, мають бути утилізовані відповідно до стандартів лікарняної практики.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дія ботулінічного токсину може посилюватися при застосуванні одночасно з лікарськими засобами, що впливають на нервово-м’язову функцію (такими як аміноглікозиди, курареподібні недеполяризуючі інгібітори). Такі лікарські засоби слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які проходять лікування ботулінічним токсином.

 

Особливості застосування.

Повідомлялося про побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), асоційовані з поширенням дії Диспорту® далі від місця введення, що спричиняли дисфагію, пневмонію та/або значне виснаження, що дуже рідко призводило до летальному наслідку. У пацієнтів, які отримують терапевтичні дози лікарського засобу, може виникнути виражена слабкість м’язів. Ризик виникнення таких побічних реакцій може бути знижений за рахунок застосування мінімальної ефективної дози та при дотриманні рекомендованих доз.

Диспорт® слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом лікаря пацієнтам із субклінічними та клінічними проявами порушення нервово-м’язової передачі (наприклад, з тяжкою міастенією). Такі пацієнти можуть мати підвищену чутливість до лікарських засобів типу Диспорт®, що можуть спричинити виражену м’язову слабкість при введенні терапевтичних доз. Пацієнти з супутніми неврологічними порушеннями належать до групи підвищеного ризику щодо виникнення цієї побічної реакції.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки після лікування ботулінічним токсином типу А або В, деколи у зв’язку з дисфагією, пневмопатією (включаючи задишку, дихальну недостатність, зупинку дихання тощо) та/або значною астенією у пацієнтів. Ризик цих побічних реакцій підвищений у пацієнтів, які страждають на розлади, що призводять до порушень нервово-м’язової передачі, труднощів при ковтанні або диханні. Лікування таких пацієнтів слід проводити під наглядом спеціаліста і лише у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує ризик.

Пацієнтів, у яких раніше виникали труднощі при ковтанні та диханні, слід лікувати Диспортом® з особливою обережністю, оскільки порушення ковтання чи дихання можуть ускладнюватися за рахунок поширення дії токсину на відповідні м’язи. Рідко виникала аспірація, що є ризиком при лікуванні пацієнтів з хронічними порушеннями діяльності органів дихання.

Не можна перевищувати рекомендовані дози і частоту застосування Диспорту® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів та їх опікунів необхідно попередити про необхідність негайного звернення по медичну допомогу у разі виникнення труднощів при ковтанні, порушень мовлення або діяльності органів дихання.

Дітям зі спастичністю, пов’язаною з церебральним паралічем, Диспорт® можна застосовувати, лише починаючи з 2-х років.

Диспорт® не слід застосовувати пацієнтам, у яких розвинулася стійка контрактура.

Як і у випадку внутрішньом’язових ін’єкцій, пацієнтам із подовженим часом кровотечі, інфекцією або запаленням у пропонованому місці ін’єкції Диспорт® слід застосовувати лише у випадках гострої необхідності.

Диспорт® слід застосовувати для лікування лише одного пацієнта за один сеанс. Особливих запобіжних заходів слід вживати при приготуванні та введенні лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), при інактивації та утилізації  невикористаного приготованого розчину (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Повідомлялося про рідкісні випадки утворення антитіл до Диспорту® у пацієнтів, які проходили лікування Диспортом®. Нейтралізуючі антитіла можна виявити клінічно при значному погіршенні стану в результаті лікування та/або у разі потреби постійного збільшення доз.

При лікуванні глабелярних зморшок важливо дослідити анатомію обличчя пацієнта перед застосуванням лікарського засобу. Необхідно звернути увагу на асиметрію обличчя, птоз, надмірний дерматохалозис, рубцювання та будь-які зміни внаслідок попередніх хірургічних втручань. Слід проявити обережність, якщо цільовий м’яз демонструє надмірну слабкість або атрофію.

Ін’єкції пацієнтам, у яких раніше спостерігалися алергічні реакції на лікарські засоби, що містять ботулінічний токсин типу А, слід робити лише після ретельного розгляду цього питання. Слід зважити ризик виникнення алергічної реакції по відношенню до користі від лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування цього лікарського засобу вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність при застосуванні доз, що мають токсичну дію на материнський організм.

Диспорт® можна застосовувати у період вагітності тільки у випадку, якщо його користь виправдовує будь-який потенційний ризик для плода. Лікарський засіб слід обережно призначати вагітним жінкам.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає лікарський засіб у грудне молоко. Виділення Комплексу ботулінічного токсину типу А-гемаглютинін у грудне молоко не досліджувалось на тваринах. Не рекомендовано застосувати лікарський засіб у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Існує потенційний ризик виникнення м’язової слабкості або порушень зору, які можуть

тимчасово обмежувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Одиниці Диспорту® є специфічними саме для цього лікарського засобу та не можуть порівнюватися з іншими лікарськими засобами, що містять ботулінічний токсин.

Підготовка до введення. Лікування Диспортом® можуть проводити лише спеціалісти, які пройшли відповідну підготовку.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористанним лікарським засобом або відходами лікарського засобу, утилізації див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Відкриту центральну частину гумової пробки флакона потрібно обробити спиртом безпосередньо перед проколом. Слід використовувати стерильну голку розміром 23 або 25.

Кожен флакон призначений лише для одноразового застосування.

Для кожного показання для застосування необхідні концентрації є специфічними.

 

Таблиця 5

 

Отримана концентрація в

ОД/мл

Об’єм розчинника* (мл) на флакон, що містить 500 ОД

500 ОД

200 ОД

100 ОД

1 мл

2,5 мл

5 мл

* 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів)

 

Симптоматичне лікування фокальної спастичності верхніх кінцівок у дорослих

Дозування

Дозування впродовж початкового та подальших сеансів лікування має бути адаптовано для конкретного пацієнта з урахуванням розміру, кількості та розташування залучених м’язів, ступеня тяжкості спастичності, наявності місцевої м’язової слабкості, реакції пацієнта на попереднє лікування та/або побічних реакцій при застосуванні Диспорту® в анамнезі.

Під час клінічних досліджень дози в 500 ОД і 1000 ОД були розподілені поміж обраними м’язами в ході окремого сеансу лікування, як показано нижче.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції слід вводити не більше 1 мл лікарського засобу.

 

Таблиця 6

М’язи, в які

здійснюється ін’єкція

Рекомендована доза Диспорту® (ОД)

Flexor carpi radialis (FCR)

100-200 ОД

Flexor carpi ulnaris (FCU)

100-200 ОД

Flexor digitorum profundus (FDP)

100-200 ОД

Flexor digitorum superficialis (FDS)

100-200 ОД

Flexor Pollicis Longus

100-200 ОД

Adductor Pollicis

             25-50 ОД

Brachialis

200-400 ОД

Brachioradialis

100-200 ОД

Biceps brachii (BB)

200-400 ОД

Pronator Teres

100-200 ОД

Triceps Brachii (довга голівка)

150-300 ОД

Pectoralis Major

150-300 ОД

Subscapularis

150-300 ОД

Latissimus Dorsi

150-300 ОД

 

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції може бути визначене за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад, електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Клінічне  покращення  можна  очікувати  через тиждень після ін’єкції та може тривати до 20 тижнів. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 12-16 тижнів, або за потреби для підтримання ефекту, але не частіше, ніж 1 раз на 12 тижнів. Ступінь і картина м’язової спастичності на момент повторної ін’єкції може спричинити потребу у зміні дози Диспорту® та м’язів, у які здійснюється ін’єкція.

 

Діти. Безпеку та ефективність застосування Диспорту дітям для лікування спастичності верхніх кінцівок не вивчали.

 

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): клінічний досвід не виявив відмінностей у реакції пацієнтів літнього віку та дорослих пацієнтів молодшого віку. Загалом слід здійснювати нагляд за пацієнтами літнього віку для оцінювання їхньої переносимості Диспорту®, з огляду на більшу частоту супутніх захворювань і лікування іншими лікарськими засобами.

 

Приготування розчину і спосіб застосування

Для симптоматичного лікування фокальної спастичності верхніх кінцівок у дорослих у флакон, що містить Диспорт® (500 ОД), вводити 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 100 ОД у 1 мл* (див. кроки розведення для отримання концентрації 100 ОД/мл); вводити 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 200 ОД у 1 мл; або вводити 1 мл 0,9 % розчин натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 500 ОД у 1 мл Диспорту® (див. Таблицю 5).  

Диспорт® вводити шляхом внутрішньом’язової ін’єкції у м’язи, вказані вище.

* Кроки розведення для отримання концентрації 100 ОД/мл:

1. Відновити флакон Диспорту® (500 ОД) за допомогою 2,5 мл  0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів), обережно перемішати та відставити флакон.

2. Набрати 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) у шприц на 5 мл.

3. Взяти шприц на 5 мл із 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів), набрати розчин Диспорту® з відновленого флакону, не перевертаючи його, та обережно перемішати. Отримана концентрація становитиме 10 ОД/0,1 мл.

4. Використати негайно після відновлення у шприці. Утилізувати невикористаний розчин натрію хлориду.

 

Динамічна еквінусна деформація стопи, спричинена фокальною спастичністю

Дозування

Початкова рекомендована доза становить 20 ОД/кг маси тіла і розподіляється порівну між м’язами обох гомілок. При ураженні м’язів тільки однієї гомілки в неї вводять дозу з розрахунку 10 ОД/кг маси тіла.

Слід розглянути можливість зниження початкової дози, якщо наявні підтвердження того, що ця доза може спричинити надмірну слабкість цільових м’язів, зокрема, для пацієнтів, цільові м’язи яких малі за розміром, або пацієнтів, які потребують одночасних ін’єкцій у інші групи м’язів.

Залежно від результатів застосування початкової дози, наступні дози лікарського засобу можуть коливатися у межах від 10 ОД/кг до 30 ОД/кг, що розподіляються між двома нижніми кінцівками. Максимальна доза не повинна перевищувати 30 ОД/кг або 1000 ОД для одного пацієнта залежно від того, яке з цих значень менше.

Лікарський засіб у першу чергу вводити у литковий м’яз (m. gastrocnemius), але ін’єкції можна робити і в камбалоподібний (m. soleus) і задній великогомілковий м’язи (m. tibialis posterior).

Застосування електроміографії (ЕМГ) не є стандартною клінічною практикою, але може допомогти виявити найактивніші м’язи.

Клінічний ефект настає упродовж 2 тижнів після введення лікарського засобу. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 16 тижнів або у разі потреби, для підтримання ефекту, але не частіше ніж 1 раз на 12 тижнів.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування динамічної еквінусної деформації стопи, спричиненої фокальною спастичністю у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем у флакон, що містить  Диспорт® (500 ОД), вводити 1 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 500 ОД Диспорту®  у 1 мл (див. Таблицю 5).

Диспорт® вводити внутрішньом’язово у м’язи гомілки, як описано вище.

 

Спастична кривошия

Дозування

Дози лікарського засобу, рекомендовані для лікування кривошиї, застосовувати дорослим незалежно від віку за умови, що маса тіла пацієнтів у нормі, а м’язи шиї розвинені задовільно. Дозу лікарського засобу можна зменшити у разі суттєвого зниження маси тіла пацієнта або для пацієнтів літнього віку зі зниженою масою м’язів тіла.

Початкова рекомендована доза для лікування спастичної кривошиї становить 500 ОД для одного пацієнта, яку слід вводити частинами у два чи три найактивніших м’язи шиї.

·           Для лікування ротаційної кривошиї (rotational torticollis) 500 ОД вводити таким чином: 350 ОД вводити у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis), іпсілатерально до напрямку обертів   підборіддя/голови,   і  150  ОД  –  у   грудинно-ключично-соскоподібний   м’яз   (m. sternocleidomastoideus), контралатерально до напрямку обертів.

·           При боковій кривошиї (laterocollis) 500 ОД вводити таким чином: 350 ОД вводити іпсілатерально у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis) і 150 ОД – іпсілатерально в грудинно-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus).

У випадках, пов’язаних із підняттям плеча, трапецієподібний м’яз (m. trapezius) або м’яз, що підіймає лопатку (m. levator scapulae), можуть також потребувати лікування у разі  наявності видимої гіпертрофії м’язів або за результатами електроміографічного (ЕМГ) дослідження. Якщо лікарський засіб потрібно вводити у 3 м’язи, 500 ОД розподіляються таким чином: 300 ОД вводити у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis), 100 ОД – у грудинно-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus) і 100 ОД – у третій м’яз.

·           При задній кривошиї (retrocollis) доза 500 ОД розподіляється таким чином: по 250 ОД вводити у кожен ремінний м’яз голови (m. splenius capitis). Двосторонні ін’єкції у ремінні м’язи можуть підвищити ризик виникнення слабкості м’язів шиї.

·           Лікування інших форм кривошиї безпосередньо пов’язане зі знаннями спеціаліста і даними ЕМГ, що допомагають виявити і лікувати найактивніші м’язи. ЕМГ слід використовувати для діагностики всіх складних форм кривошиї, у разі повторних введень після невдалих ін’єкцій у неускладнених випадках і у разі введення препарату у глибокі м’язи або пацієнтам з надмірною масою тіла, шийні м’язи яких не виявляються при пальпації.

При наступних введеннях дози лікарського засобу можна відкорегувати залежно від клінічного ефекту та з урахуванням побічної дії.

Рекомендовано застосовувати дози у межах від 250 ОД до 1000 ОД, хоча вищі дози можуть

підвищити кількість побічних реакцій, зокрема спричинити появу дисфагії. Максимальна

доза не повинна перевищувати 1000 ОД.

Поява клінічного ефекту від лікування кривошиї очікується упродовж 1 тижня після ін’єкції. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 16 тижнів або у разі потреби, для підтримання ефекту, але не частіше 1 разу на 12 тижнів.

 

Діти. Безпеку та ефективність застосування Диспорту® дітям для лікування спастичної кривошиї не вивчали.

 

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування спастичної кривошиї у флакон, що містить Диспорт® (500 ОД) вводити 1 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 500 ОД Диспорту®  у 1 мл (див. Таблицю 5).

Диспорт® вводити  внутрішньом’язово за схемою, наведеною вище.

 

Блефароспазм і геміфаціальний спазм

Дозування

У ході клінічного дослідження щодо визначення оптимальної дози Диспорту® для лікування доброякісного ессенціального блефароспазму встановлено значну ефективність дози 40 ОД на кожне око. При застосуванні дози 80 ОД і 120 ОД на око ефект був більш тривалим. Проте частота місцевих побічних реакцій, зокрема, птозу, була залежною від дози.

Для лікування блефароспазму і геміфаціального спазму максимальна доза не має перевищувати 120 ОД на кожне око.

Ін’єкцію 10 ОД (0,05 мл) медіально та 10 ОД (0,05 мл) латерально слід вводити у з’єднання між пресептальною та орбітальною частинами у верхні (3 і 4) і нижні точки (5 і 6) кругових м’яз кожного ока (Рис.1). Для зниження ризику птозу слід уникати ін’єкцій поряд з м’язом, що підіймає верхню повіку (m. levator palpebrae superioris).

Рис.1.

Для ін’єкцій у верхню повіку голку слід спрямовувати убік від центру, щоб уникнути потрапляння у м’яз, що підіймає повіку. Вище наведено рисунок, що допомагає встановити місця для ін’єкцій. Полегшення симптомів слід очікувати впродовж 2-4 днів, максимальний ефект – впродовж 2 тижнів.

Ін’єкції слід повторювати приблизно 1 раз на 12 тижнів або за потреби, для запобігання повторному виникненню симптомів, але не раніше ніж через 12 тижнів.

При повторному застосуванні лікарського засобу, якщо ефект початкового лікування незначний, дозу на кожне око слід підвищити до 60 ОД: по 10 ОД (0,05 мл) медіально і по 20 ОД (0,1 мл) латерально, або до 80 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медіально і по 20 ОД (0,1 мл) латерально, або до 120 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медіально і по 40 ОД (0,2 мл) латерально зверху і знизу кожного ока за схемою, описаною вище. Можна також проводити додаткові ін’єкції у лобний м’яз над бровою (1 і 2, рис.1), якщо спазми в цих місцях спричиняють погіршення зору.

При однобічному блефароспазмі ін’єкції слід обмежувати ділянкою ураженого ока. Пацієнтів з геміфаціальним спазмом слід лікувати у такий самий спосіб, що і пацієнтів  на однобічний блефароспазм. Рекомендовані дози застосовувати для дорослих незалежно від віку, включаючи пацієнтів літнього віку.

 

Діти. Безпеку та ефективність застосування Диспорту® дітям для лікування блефароспазму і геміфаціального спазму не вивчались.

 

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування блефароспазму і геміфаціального спазму у флакон, що містить Диспорт®  (500 ОД) вводити 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 200 ОД Диспорту®  у 1 мл (див. Таблицю 5).

Диспорт® вводити підшкірно медіально і латерально у з’єднання між пресептальною та орбітальною частинами у верхні і нижні точки кругових м’язів очей, як описано вище.

 

Гіпергідроз пахвових западин

Дозування

Рекомендована початкова доза становить 100 ОД на кожну пахвову западину. Якщо бажаного ефекту не було досягнуто, доза подальших ін’єкцій може становити до 200 ОД на кожну пахвову западину. Місце ін’єкції слід визначати заздалегідь за допомогою йодо-крохмального тесту. Обидві пахвові западини слід очистити та продезінфікувати. Потім проводити внутрішньошкірні ін’єкції в десять точок, по 10 ОД у кожну точку, 100 ОД у кожну пахвову западину. Максимальний ефект настає на 2-й тиждень після ін’єкції. У більшості випадків рекомендована доза забезпечує значне зниження потовиділення впродовж 1 року. Термін подальших ін’єкцій визначати індивідуально, залежно від зниження клінічного ефекту попередньої ін’єкції та на розсуд лікаря. Ін’єкції можна повторювати не частіше ніж 1 раз на 16 тижнів. При повторних ін’єкціях спостерігався кумулятивний ефект, тому проміжки між введеннями лікарського засобу кожному пацієнту слід визначати індивідуально.

 

Діти. Безпеку та ефективність застосування Диспорту® дітям для лікування гіпергідрозу пахвових западин не вивчали.

 

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування гіпергідрозу пахвових западин у флакон, що містить Диспорт® (500 ОД), вводити 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 200 ОД  Диспорту®  у 1 мл, який вводиться внутрішньошкірно в 10 точок.

 

Середні та глибокі глабелярні зморшки.

Дозування

Рекомендована доза становить 50 ОД (0,25 мл приготованого розчину) Диспорту®, що розподіляються між 5 місцями ін’єкції; по 10 ОД (0,05 мл приготованого розчину) вводиться внутрішньом’язово в кожне з 5 місць: 2 ін’єкції у кожен м’яз, що зморщує брову (m. corrugator), та одну – у м’яз гордіїв (m. procerus) поруч із носолобним кутом, як показано нижче:

Слід зняти макіяж та продезінфікувати шкіру місцевим антисептиком. Анатомічні орієнтири легше визначити при огляді та пальпації, якщо пацієнт максимально насупить брови. Перед ін’єкцією слід притиснути великим або вказівним пальцем точку під валиком очної ямки, щоб запобігти крововиливу в цій ділянці. Внутрішньом’язові ін’єкції слід здійснювати під прямим кутом до шкіри, використовуючи стерильну голку розміром 29-30. Голку під час ін’єкції слід спрямовувати вгору та медіально. Для запобігання ризику птозу слід уникати ін’єкцій поруч із м’язом, що підіймає верхню повіку (m. levator palpebre superioris), особливо у пацієнтів із більшими комплексами м’язів, що опускають брови (depressor supercilii).

Ін’єкції у м’яз, що зморщує брову (m. corrugator), слід робити в центральну частину м’яза, принаймні за 1 см від кісткового краю очної ямки.

Проміжок часу між введеннями лікарського засобу залежить від індивідуальної реакції пацієнта після оцінювання. У ході клінічних досліджень було продемонстровано оптимальний ефект від лікування тривалістю до 4 місяців після ін’єкції. В деяких пацієнтів терапевтичний ефект спостерігався до 5 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»). Проміжок  часу  між  введеннями  лікарського  засобу  повинен  становити   щонайменше   3 місяці.

Якщо лікування виявилося неефективним, або якщо ефект зменшувався при повторних ін’єкціях, слід застосувати альтернативні способи лікування. У разі неефективності лікування після першого сеансу можуть бути розглянути такі підходи:

·                     аналіз причин неефективності, наприклад, ін’єкції у не той м’яз, який потрібний, неправильна техніка проведення ін’єкції, утворення антитіл, що нейтралізують токсини.

·                     перегляд необхідності лікування Диспортом®.

Діти. Безпеку та ефективність застосування Диспорту® для лікування глабелярних зморшок у пацієнтів віком до 18 років не вивчали.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування середних і глибоких глабелярних зморшок у флакон з Диспортом® (500 ОД) вводити 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 200 ОД Диспорту®  у 1 мл (див. Таблицю 5).

Ін’єкції Диспорту® для лікування середних і глибоких глабелярних зморшок слід здійснювати у вищеописаний спосіб.

 

Діти.

Диспорт® (500 ОД) призначений для лікування динамічної еквінусної деформації стопи, спричиненою фокальною спастичністю у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем (винятково у спеціалізованих лікувальних закладах з персоналом, що пройшов відповідну підготовку).

 

Передозування.

Застосування великих доз лікарського засобу може спричинити дистантний і глибокий нервово-м’язовий параліч. Передозування може призвести до підвищення ризику потрапляння нейротоксину у системний кровообіг, що може спричинити ускладнення, пов’язані з проявами перорального отруєння ботулінічним токсином (наприклад дисфагією і дисфонією). У разі виникнення паралічу дихальних м’язів необхідно провести штучну вентиляцію легенів. Специфічного антидоту не існує; введення антитоксину не є ефективним, тому рекомендована загальна підтримуюча терапія. У разі передозування пацієнта слід перевірити на ознаки надмірної м’язової слабкості або паралічу м’язів. У разі необхідності слід розпочати симптоматичне лікування.

Симптоми передозування можуть виявитися не одразу після ін’єкції. У разі випадкової ін’єкції або вживання внутрішньо пацієнта необхідно на декілька тижнів залишити під наглядом лікаря, до можливої появи ознак та/або симптомів надмірної м’язової слабкості або паралічу м’язів.

 

Побічні реакції.

Повідомлялося про побічні реакції, спричинені віддаленим поширенням дії токсину від місця введення (підвищена м’язова слабкість, дисфагія, аспірація/аспіраційна пневмонія, м’язово-скелетний біль, м’язово-скелетна ригідність, у дуже рідкісних випадках – летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»)).

Частота проявів побічних реакцій встановлена за такими критеріями: дуже поширені >1/10; поширені >1/100, <1/10; непоширені >1/1000, <1/100; рідкі >1/10 000, <1/1000.

У пацієнтів, які проходили лікування за різними показаннями, включаючи блефароспазм, геміфаціальний спазм, кривошию і спастичність внаслідок церебрального паралічу або інсульту, спостерігалися нижчезазначені небажані реакції.

З боку нервової системи

Рідко: невралгічна аміотрофія.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Непоширені: свербіж.

Рідко: висипи.

Загальні розлади і порушення у місці введення

Поширені: астенія, втома, грипоподібні захворювання, біль у місці ін’єкції/утворення синців.

Частота специфічних побічних реакцій за показанням

Крім того, повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з індивідуальними показаннями.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок

З боку кишково-шлункового тракту

Непоширені: дисфагія.

З боку скелетно-м’язової  і сполучної тканин

Поширені: слабкість м’язів руки.

Загальні розлади і порушення у місці введення

Непоширені: астенія.

Динамічна еквінусна деформація стопи, спричинена фокальною спастичністю

З боку шлунково-кишкового тракту

Поширені: діарея.

З боку скелетно-м’язової і сполучної тканин

Поширені: слабкість м’язів ноги, біль у м’язах.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Поширені: нетримання сечі.

Загальні розлади і порушення у місці введення

Поширені: порушення ходи.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Поширені: випадкові травми/падіння.

Випадкові травми, спричинені падінням, і порушення ходи можуть бути спричинені надмірним ослабленням м’яза-мішені та/або місцевим поширенням Диспорту® на інші м’язи, що впливають на здатність пересуватися та утримувати рівновагу.

Спастична кривошия

З боку нервової системи

Поширені: головний біль, запаморочення, парез мімічної мускулатури.

З боку органів зору

Поширені: нечіткий зір, зниження гостроти зору.

Непоширені: диплопія, птоз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені: дисфонія, задишка.

Непоширені: аспірація.

З боку кишково-шлункового тракту

Дуже поширені: дисфагія, сухість у ротовій порожнині.

Непоширені: нудота.

З боку скелетно-м’язової та  сполучної тканини

Дуже поширені: м’язова слабкість.

Поширені: біль у шиї, м’язово-скелетний біль, міалгія, болі у кінцівках, м’язово-скелетна ригідність.

Непоширені: м’язова атрофія, порушеня функції щелепи.

Виникнення дисфагії залежить від дози і найчастіше спостерігається після ін’єкції в грудинно-ключично-соскоподібний м’яз. Необхідно дотримуватись дієти до зникнення симптомів.

Побічні реакції можуть тривати 2-4 тижні.

Блефароспазм і геміфаціальний спазм

З боку нервової системи

Поширені: парез мімічної мускулатури.

Непоширені: параліч мімічної мускулатури.

З боку органів зору

Дуже поширені: птоз.

Поширені: диплопія, сухість очей, підвищена сльозотеча.

Рідко: офтальмоплегія.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Поширені: набряк повіки.

Рідко: заворот повіки.

Побічні реакції можуть виникати у зв’язку з глибокими або неправильно проведеними ін’єкціями Диспорту®, що тимчасово паралізують сусідні групи м’язів.

Гіпергідроз пахвових западин

З боку нервової системи

Непоширені: запаморочення, головний біль, парестезія, мимовільне скорочення м’язів повіки.

З боку судин

Непоширені: почервоніння.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Поширені: задишка.

Непоширені: носова кровотеча.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Поширені: компенсаторне потовиділення.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Поширені: біль у плечі, верхній частині руки та шиї, міалгія плеча та литки.

Середні і глибокі глабелярні зморшки

З боку нервової системи

Дуже поширені: головний біль.

Поширені: парез мімічних м’язів (переважно верхньої частини обличчя).

Непоширені: запаморочення.

З боку органів зору

Поширені: астенопія, птоз повіки, набряк повіки, підвищена сльозотеча, сухість очей, м’язові судоми (посмикування м’язів навколо очей).

Непоширені: порушення зору, нечіткість зору, диплопія.

Рідко: окорухові розлади.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Непоширені: свербіж, висип.

Рідко: кропив’янка.

Загальні розлади і порушення у місці введення

Дуже поширені: реакції в місці введення (наприклад, еритема, набряк, подразнення, висип, свербіж, парестезія, біль, дискомфорт, пекучий біль і утворення гематоми).

З боку імунної системи

Непоширені: гіперчутливість.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Порошок (невідкритий флакон)

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати  в недоступному для дітей місці.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Приготований розчин

Хімічну та фізичну стабільність під час застосування було продемонстровано протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

З мікробіологічної точки зору, якщо приготування розчину не виключає ризику мікробного забруднення, лікарський засіб слід застосувати негайно. Якщо лікарський засіб не використано негайно, за термін придатності впродовж використання та умови до використання відповідальність несе користувач.

 

Упаковка. Порошок для розчину для ін’єкцій у скляному флаконі (3 мл), закупореному пробкою, обжимною алюмінієвою кришкою, з накладкою. По 1 флакону в коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ІПСЕН БІОФАРМ ЛІМІТЕД/IPSEN BIOPHARM LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ЕШ РОУД РЕКСХЕМ ІНДАСТРІАЛ ЕСТЕЙТ РЕКСХЕМ LL13 9UF, ВЕЛИКА БРИТАНІЯ/

ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM.

 

Заявник.

ІПСЕН ФАРМА/IPSEN PHARMA.

 

Місцезнаходження заявника.

65, набережна Жорж Горс-92100 Булонь Бійанкур, Франція/65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne-Billancourt, France.