ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АТТЕНТО^â 20/5, АТТЕНТО^â 40/5, АТТЕНТО^â 40/10

(АТТЕNТО^â 20/5, АТТЕNТО^â 40/5, АТТЕNТО^â 40/10)

Склад:

діючі речовини: олмесартану медоксоміл; амлодипіну бесилат;

Аттенто^â 20/5:

1 таблетка містить олмесартану медоксомілу 20 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);

Аттенто^â 40/5:

1 таблетка містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);

Аттенто^â 40/10:

1 таблетка містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг);

допоміжні речовини:

крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована (містить 98% мікрокристалічної целюлози (Ph. Eur.) та 2 % кремнію діоксиду колоїдного безводного (Ph. Eur.)), натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка:

Аттенто^â 20/5:

Оpadry ІІ 85F18422 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк);

Аттенто^â 40/5:

Оpadry ІІ 85F22093 жовтий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк);

Аттенто^â 40/10:

Оpadry ІІ 85F25467 червоний (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

Аттенто^â 20/5:

білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С73» з одного боку;

Аттенто^â 40/5:

кремові круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С75» з одного боку;

Аттенто^â 40/10:

коричнювато-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С77» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ та блокатори кальцієвих каналів.

Код АТХ С09D В02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аттенто^® – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ – та амлодипіну бесилат – блокатор кальцієвих каналів. Сполучення цих двох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріального тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.

У 8-тижневому подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому факторному дослідженні за участю 1940 пацієнтів (71% пацієнтів належали до європеоїдної раси і 29% - до інших рас) було показано, що лікування препаратом Аттенто^® призводило до істотно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного тиску в порівнянні з монотерапією відповідними компонентами. Середнє зниження систолічного/діастолічного тиску характеризувалося залежністю від дози: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) і 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).

Аттенто^® 40/5 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 2,5/1,7 мм рт. ст. в порівнянні з Аттенто^® 20/5. Аналогічно, Аттенто^® 40/10 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 4,7/3,5 мм рт. ст. у порівнянні з Аттенто^® 40/5.

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, і <130/80 мм рт. ст. у діабетиків), склала 42,5%, 51, 0% і 49,1% для препаратів Аттенто^® 20/5, 40/5 і 40/10 відповідно.

Основний гіпотензивний ефект Аттенто^®, як правило, досягався протягом перших 2 тижнів терапії.

У другому подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність додавання амлодипіну до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом в дозі 20 мг протягом 8 тижнів.

У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки олмесартану медоксоміл 20 мг, систолічний/діастолічний тиск знизився на 10,6/7,8 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. При додаванні 5 мг амлодипіну за 8 тижнів вдалося досягти зниження систолічного/ діастолічного тиску на 16,2/10,6 мм рт. ст. (P = 0,0006).

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), склала 44,5% для препарату Аттенто ^®20/5 в порівнянні з 28,5% для 20 мг олмесартану медоксомілу.

В ході подальших досліджень оцінювали ефективність додавання різних доз олмесартану медоксомілу до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію амлодипіном в дозі 5 мг протягом 8 тижнів.

У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки 5 мг амлодипіну, систолічний/діастолічний тиск знизився на 9,9/5,7 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. Додавання 20 мг олмесартану медоксомілу призвело до зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на 15,3 / 9,3 мм рт. ст., додавання 40 мг олмесартану медоксомілу - на 16,7/9,5 мм рт. ст. (P <0,0001).

Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, і <130/80 мм рт. ст. у діабетиків), склала 29,9% в групі монотерапії амлодипіном 5 мг, 53,5% у групі Аттенто^® 20/5 і 50,5% у групі Аттенто^® 40/5.

Рандомізовані дані щодо пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, що дають змогу порівняти результати комбінованої терапії Аттенто^® в середніх дозах з ефектом від підвищення дози амлодипіну та олмесартану при монотерапії, відсутні.

Результати трьох досліджень підтверджують, що гіпотензивний ефект Аттенто^® при частоті прийому один раз на добу зберігався при інтервалі між прийомами 24 години, при цьому співвідношення між мінімальним і максимальним значеннями систолічного і діастолічного тиску варіювало від 71% до 82%. Ефективність препарату протягом доби була підтверджена при амбулаторному моніторингу артеріального тиску.

Гіпотензивний ефект Аттенто^® не залежав від віку і статі, а також від наявності у пацієнтів цукрового діабету.

У двох відкритих нерандомізованих розширених дослідженнях стійка ефективність препарату Аттенто^® 40/ 5 була показана для 49-67% пацієнтів через один рік застосування.

Олмесартану медоксоміл.

Олмесартану медоксоміл, що входить до складу препарату Аттенто^®, є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II першого типу (AT₁). В організмі олмесартану медоксоміл швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан. Ангіотензин ІІ – це первинний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ призводить до звуження судин, стимуляції синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляції та ниркової реабсорбції натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостеронсекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ₁ у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Вибірковий антагонізм стосовно рецепторів АТ₁ ангіотензину ІІ призводить до збільшення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зменшення рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози.

При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після застосування першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування.

При застосуванні олмесартану медоксомілу хворим на артеріальну гіпертензію 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями.

Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування.

Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP), проведене у 4447 пацієнтів з діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань, проводилося з метою з'ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертонічних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

У первинній кінцевій точці дослідження продемонструвало значне зниження ризику щодо часу появи мікроальбумінурії на користь олмесартану. Після коректування за відмінностями в АТ дане зниження ризику перестало бути статистично значущим. У 8,2% (у 178 з 2160) пацієнтів у групі олмесартану і у 9,8% (у 210 з 2139) у групі плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3%), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2%), які отримували плацебо. Частота смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану в порівнянні з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7%) і 3 пацієнти (0,1%)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6%) і 8 пацієнтів (0,4%)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8%) і 26 пацієнтів (1,2%)) та смертності, не пов'язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5%) і 12 пацієнтів (0,5%)). Загальна смертність у групі олмесартану була більш високою (26 пацієнтів (1,2%) і 15 пацієнтів (0,7%)), головним чином, за рахунок більш високої смертності від серцево-судинних причин.

У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї з діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертонічних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об'єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1%) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4%) (HR 0,97 (95% ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об'єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2%), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7%). Дана об'єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність від серцево-судинних захворювань у 10 (3,5%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1%) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7%) і 20 (7,0%), інсульт без летального наслідку - 8 (2,8%) та 11 (3,9%) та інфаркт міокарда без летального наслідку 3 (1,1%) і 7 (2,5%) відповідно.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Дане дослідження було припинено раніше у зв'язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, а повідомлення, що представляють інтерес про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо.

Амлодипін.

Амлодипін, що входить до складу препарату Аттенто^®, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладкій мускулатурі. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв'язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і найбільше впливає на клітини гладкої мускулатури судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком'язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов'язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів з серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрес-тестом при серцевій недостатності (класи II-IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів з серцевою недостатністю (класи III-IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або об'єднаною ризику смертності та захворюваності у пацієнтів з серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об'єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність у цілому і смертність в результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У даній групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов'язаною з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти фактів посилення серцевої недостатності в порівнянні з плацебо не спостерігалося.

Профілактична терапія інфаркту міокарда (ALLHAT). Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійне сліпе рандомізоване дослідження захворюваності та смертності під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертонічної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5-10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10-40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і тіазидний діуретик хлорталідон в дозі 12,5-25 мг/добу при гіпертонії від легкого до середнього ступеня.

Всі 33357 пацієнтів з гіпертонією у віці від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, наприклад перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичної природи (всього 51,5%), діабет 2 типу (36,1% ), рівень ЛПВЩ - холестерину <35 мг/дл (11,6%), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9%), куріння в даний час (21,9%).

Первинною кінцевою точкою дослідження було поєднання ІХС з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98 95% ДІ (0,90-1,07) р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2% і 7,7%, ОР 1,38, 95% ДІ [1,25-1,52] p <0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96 95% ДІ [0,89-1,02] p = 0,20).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування препарату максимальна концентрація олмесартану медоксомілу та амлодипіну у плазмі крові досягається через 1,5-2 та 6-8 годин відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування двох діючих речовин препарату Аттенто^® відповідає швидкості та всмоктуванню при їх роздільному застосуванні. Біодоступність діючих речовин не залежить від прийому їжі.

Олмесартану медоксоміл.

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартан медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді таблеток становила 25,6 %.

Середня максимальна концентрація (С_max) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові збільшується приблизно лінійно зі збільшенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.

Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький, підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартаном медоксомілом та варфарином. Олмесартан значною мірою зв’язується з клітинами крові. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16-29 л).

Метаболізм та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Проведені дослідження довели, що нирками виводиться приблизно 40 % олмесартану, а гепатобіліарною системою – 60 %. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано. Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається після перших кількох доз, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5-0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.

Лікарські взаємодії

Лікарський засіб колесевелам, що зв'язує жовчні кислоти

Спільний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження C_max на 28% і до зниження AUC на 39% для препарату олмесартан. Менший вплив, зниження C_max і AUC на 4% і 15% відповідно, спостерігалося, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50-52% незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду.

Амлодипін.

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін повільно всмоктується у травному тракті. Прийом їжі на процес всмоктування не впливає. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64-80 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6-12 годин після застосування. Об’єм розподілу становить приблизно 20 л/кг. рКа (від’ємний десятинний логарифм константи дисоціації кислоти) амлодипіну дорівнює 8,6. Зв’язування з білками крові in vitro – приблизно 98 %.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин. Стадія рівноваги концентрації у плазмі крові досягається через 7-8 діб послідовного застосування. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них 10 % – у незміненому вигляді.

Олмесартану медоксоміл та амлодипін (препарат Аттенто^®).

Діти

Даних про фармакокінетику у дітей немає.

Хворі літнього віку (віком від 65 років)

Доведено, що при артеріальній гіпертензії AUC (площа під кривою «концентрація-час») олмесартану у стадії рівноваги у хворих літнього віку (65-75 років) та старечого віку (віком від 75 років) більша на 35 % та приблизно на 44 % відповідно порівняно з більш молодими пацієнтами. Це можна пояснити наявністю ниркової недостатності середнього ступеня тяжкості у таких хворих. Однак для хворих літнього віку рекомендується той самий режим дозування, що й для інших пацієнтів, але при цьому рекомендується з обережністю підвищувати дозу препарату. Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові у хворих літнього віку та у молодих пацієнтів однаковий. У хворих літнього віку спостерігається тенденція до зменшення кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення AUC та тривалості періоду напіввиведення. Підвищення AUC та тривалість періоду напіввиведення у хворих на застійну серцеву недостатність відповідали прогнозам стосовно хворих цієї вікової групи.

Порушення функції нирок

У хворих із порушенням функції нирок AUC у стані рівноваги була більшою приблизно на 62 %, 82 % та 179 % у випадку легкого, помірного та тяжкого порушення відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. 10 % препарату виводиться із сечею у незміненому стані. Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюється зі ступенем порушення функції нирок. Таким хворим амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 % та на 65 % вищими, ніж у хворих із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у хворих з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у хворих з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення С_max олмесартану у хворих з порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у хворих з тяжким порушенням печінки. У хворих з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40-60 %.

Доклінічні дані з безпеки.

Враховуючи доклінічний профіль токсичності кожної діючої речовини, підвищення токсичності для комбінованого препарату можна не побоюватися, оскільки ці речовини впливають на різні органи: олмесартану медоксоміл діє на нирки, а амлодипін - на серце.

У 3-місячному дослідженні токсичності комбінованого препарату олмесартану медоксомілу/ амлодипіну на щурах при багаторазовому прийомі всередину були відзначені такі зміни: зниження еритроцитарних параметрів і зміни в нирках (обидва цих ефекти можуть бути викликані олмесартану медоксомілом), зміни в кишечнику (збільшення просвіту і дифузне потовщення слизової оболонки клубової та ободової кишки), надниркових залоз (гіпертрофія клітин клубочкової зони кори і вакуолізація клітин пучкової зони), а також гіпертрофія проток молочних залоз, яка може бути викликана амлодипіном. Ці зміни не доповнюють раніше отримані дані про токсичність окремих компонентів препарату і не свідчать про появу нових токсичних ефектів або про наявність синергічної токсичності.

Олмесартану медоксоміл.

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT₁ та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниження маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні пошкодження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні дії, викликані фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT₁ та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом додавання натрію хлориду всередину. У обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну в плазмі та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT₁, ймовірно, не мають клінічної значущості.

Подібно іншим антагоністам рецептора AT₁, олмесартану медоксоміл збільшує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти були відтворені у кількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували в дуже високих дозах, аж до 2000 мг/кг, всередину. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

В рамках 2-річного дослідження на щурах або 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не було виявлено канцерогенних властивостей олмесартану медоксомілу.

У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства була знижена, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні препарати, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичну дії.

Амлодипін.

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Порушення фертильності

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимально рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м²), виявлено не було. В ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м², було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували лікування амлодипіном з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення добових дозувань - 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/ добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м², а для щурів - в два рази вище максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов'язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія.

Препарат Аттенто^â показаний пацієнтам, у яких монотерапія олмесартаном медоксомілом або амлодипіном не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину або будь-якої з допоміжних речовин.

- Вагітність та планування вагітності.

- Тяжка печінкова недостатність і обструкція жовчних шляхів.

Через наявність у складі препарату амлодипіну Аттенто^® також протипоказаний пацієнтам у яких:

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- шок (включаючи кардіогенний шок);

- порушення відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад при стенозі аорти тяжкого ступеня);

- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Спільне застосування Аттенто^® і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційні взаємодії, викликані поєднанням з лікарським засобом Аттенто^®.

Слід бути обережним при одночасному застосуванні

Інші гіпотензивні засоби

Гіпотензивний ефект Аттенто^® може бути посилений при одночасному застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів (наприклад альфа-блокаторів, діуретиків).

Потенційні взаємодії, пов'язані з компонентом Аттенто^® олмесартаном медоксомілом.

Не рекомендується застосування з такими лікарськими засобами

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Дані клінічних випробувань показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов'язана зі спільним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного засобу, який діє на РААС.

Препарати, що впливають на рівень калію

Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад гепарин, інгібітори АПФ), може призвести до збільшення концентрації калію в сироватці. При призначенні препаратів, що впливають на рівень калію, в поєднанні з Аттенто® рекомендується контроль сироваткової концентрації калію.

Препарати літію

При спільному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту і (рідко) з антагоністами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення сироваткової концентрації літію і токсичності його препаратів. У зв'язку з цим не рекомендується спільне застосування Аттенто^® та препаратів літію. При необхідності одночасного застосування Аттенто^® та препаратів літію рекомендується регулярний контроль рівня літію в сироватці.

Спільне застосування з нижчезазначеними лікарськими засобами вимагає обережності

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г / добу) і неселективні НПЗЗ

При призначенні антагоністів ангіотензину II спільно з НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивного ефекту. Крім того, одночасне застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ може підвищувати ризик погіршення функції нирок і приводити до збільшення сироваткової концентрації калію. Тому при такій спільній терапії спочатку рекомендується регулярно оцінювати функцію нирок, а також стежити за належною гідратацією пацієнта.

Лікарський засіб колесевелам, що зв'язує жовчні кислоти

Спільне застосування лікарського засобу колесевеламу гідрохлориду, що зв'язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі, а також знижує період напіввиведення. Прийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду знижував ефект лікарської взаємодії. Слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду.

Додаткова інформація

Відзначено помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію та алюмінію гідроксидами).

Олмесартану медоксоміл значуще не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину. Спільне призначення олмесартану медоксомілу з правастином не призводить до клінічно значущих змін фармакокінетики цих препаратів у здорових добровольців.

Не виявлено клінічно значущої інгібуючої дії олмесартану на ферменти 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 цитохрому Р450 людини in vitro, і відзначений мінімальний або нульовий індукуючий ефект щодо Р450 щурів. Таким чином, клінічно значущих взаємодій між олмесартаном і лікарськими засобами, метаболізм яких здійснюється вищепереліченими ферментами групи цитохромів P450, можна не очікувати.

Потенційні взаємодії, пов'язані з компонентом препарату Аттенто^® амлодипіном.

Вплив інших лікарських засобів на дію амлодипіну.

Інгібітори CYP3A4

При одночасному застосуванні амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, азольними фунгіцидами, макролідами типу еритроміцину або кларитроміцину, верапамілу або дилтіазему) вплив амлодипіну може значно посилюватися, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічні прояви даних варіацій ФК у літніх пацієнтів можуть бути більш вираженими. Тому може бути потрібне клінічне спостереження і корекція дози.

Індуктори CYP3A4

Даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін немає. Одночасний прийом з індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, звіробій звичайний) здатний викликати зниження концентрації амлодипіну в плазмі. Застосовувати амлодипін спільно з індукторами CYP3A4 слід з обережністю.

Прийом амлодипіну разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів може підвищуватися біодоступність препарату, що проявляється в посиленні його гіпотонічної дії.

Дантролен (інфузія): в дослідах на лабораторних тваринах після прийому верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалися фібриляція шлуночків і серцево-судинна недостатність з летальним наслідком у зв'язку з розвитком гіперкаліємії. У зв'язку з ризиком розвитку гіперкаліємії у пацієнтів, схильних до виникнення злоякісної гіпертермії, а також на тлі терапії злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного прийому блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

Вплив амлодипіну на дію інших лікарських засобів.

Гіпотензивний ефект амлодипіну додається до гіпотензивного ефекту інших препаратів, що знижують артеріальний тиск.

У ході клінічних досліджень лікарських взаємодій амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.

Циклоспорин.

Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Спільний прийом багаторазових доз амлодипіну (10 мг) і симвастатину (80 мг) призводить до збільшення впливу симвастатину на 77% порівняно з прийомом тільки симвастатину. Доза симвастатину для пацієнтів, що приймають амлодипін, не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Особливості застосування.

Пацієнти з гіповолемією або нестачею натрію.

У пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією, що виникли в результаті інтенсивної терапії діуретиками, обмеження споживання солі з їжею, діареї або блювання, може виникнути симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози. Рекомендовано усунути ці стани до початку лікування Аттенто^® або встановити ретельне спостереження за пацієнтом на початку лікування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Є свідчення, що спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі спільного застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується. Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, рівнем електролітів і артеріальним тиском.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Інші стани, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок у великій мірі залежать від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), можуть реагувати на інші препарати, що впливають на цю систему (такі як антагоністи рецепторів ангіотензину II), гострою гіпотензією, азотемією, олігурією або рідко - гострою нирковою недостатністю.

Вазоренальна гіпертензія.

Застосування препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у хворих з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки пов'язане з підвищеним ризиком тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.

Порушення функції нирок і трансплантація нирки.

При призначенні препарату Аттенто^® пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується періодичний аналіз концентрації калію та креатиніну в сироватці. Аттенто® не показаний при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв). Досвід застосування препарату Аттенто^® пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або пацієнтам з термінальною нирковою недостатністю (наприклад, кліренс креатиніну <12 мл/хв) відсутній.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки збільшується експозиція амлодипіну та олмесартану медоксомілу. Аттенто^® слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки доза олмесартану медоксомілу не повинна перевищувати 20 мг. Пацієнтам з порушенням функції печінки прийом амлодипіну слід починати з найнижчої дози і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і при підвищенні дози. Аттенто^® протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Гіперкаліємія.

Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II та інгібіторів АПФ, при лікуванні препаратом Аттенто^® може виникнути гіперкаліємія, особливо при порушенні функції нирок та/або серцевій недостатності. Пацієнтам з цієї групи ризику рекомендується частий контроль рівня сироваткового калію.

Препарат з обережністю призначають у поєднанні з калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (гепарин тощо); при цьому рекомендується регулярний контроль рівня калію в крові.

Препарати літію.

Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II, одночасне застосування Аттенто^® і препаратів літію не рекомендується.

Стеноз устя аорти або отвори мітрального клапана; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

У зв'язку з наявністю в складі препарату Аттенто^® амлодипіну, як щодо інших судинорозширювальних засобів, рекомендується дотримуватися особливої обережності при призначенні пацієнтам, зі стенозом устя аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний альдостеронізм.

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на гіпотензивні препарати, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему. Тому Аттенто^® не показаний таким пацієнтам.

Серцева недостатність

У зв'язку з пригніченням ангіотензин-альдостеронової системи можливе порушення функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких можлива залежність ниркової функції від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністю та/або смертю.

Пацієнтам із серцевою недостатністю терапію слід проводити з обережністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (NYHA III і IV) кількість повідомлень про розвиток набряку легенів у групі амлодипіну була більшою в порівнянні з групою плацебо. Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть підвищувати ризик виникнення явищ з боку серцево-судинної системи в майбутньому і смертність.

Спру-подібна ентеропатія.

У дуже рідкісних випадках повідомляли про важку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвилася через кілька місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесартан; причиною її виникнення є, імовірно, місцева відстрочена реакція гіперчутливості. Результати біопсії слизової кишечнику у таких пацієнтів часто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо дані симптоми виникають у пацієнта під час лікування олмесартаном, необхідно виключити іншу етіологію. Слід розглянути можливість відміни лікування олмесартану медоксомілом у разі, якщо іншої етіології не виявлено. У тих випадках, коли симптоми зникають і дані біопсії підтверджують діагноз спру-подібної ентеропатії, терапію олмесартану медоксомілом відновлювати не слід.

Етнічні відмінності.

Як і щодо інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, гіпотензивний ефект Аттенто^® у представників негроїдної раси може бути дещо меншим, ніж у інших пацієнтів, можливо, внаслідок більшої поширеності низького рівня реніну в даній популяції.

Пацієнти літнього віку.

Підвищувати дозу препарату при лікуванні пацієнтів літнього віку слід з обережністю.

Вагітність.

Аттенто^® протипоказаний вагітним та жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність підтверджується під час лікування препаратом Аттенто^®, лікування слід негайно припинити і в разі потреби лікарський засіб необхідно замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до використання в період вагітності.

Інше

Як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування препарату Аттенто^® вагітним жінкам відсутні. Дослідження токсичності Аттенто^® щодо репродуктивних органів на тваринах не проводилися.

Олмесартану медоксоміл

Застосування антагоністів ангіотензину II протипоказано вагітним жінкам і жінкам, які планують вагітність.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенної дії інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності не дають змоги зробити конкретних висновків, однак ризик подібних ефектів повністю виключити не можна. Можна припустити, що існує аналогічний ризик відносно антагоністів рецепторів ангіотензину II, оскільки контрольовані епідеміологічні дослідження цих препаратів не проводилися. Пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується перейти на інші гіпотензивні препарати, безпека яких при вагітності доведена, якщо тільки в застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II немає нагальної потреби. При виявленні вагітності слід негайно відмінити антагоністи рецепторів ангіотензину II і у разі потреби призначити альтернативне лікування.

У другому і третьому триместрах антагоністи рецепторів ангіотензину II чинять токсичну дію на плід (пригнічення функції нирок, олігогідроамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

У разі прийому антагоністів рецепторів ангіотензину II в другому або третьому триместрі необхідний контроль функції нирок та процесу осифікації кісток черепа у плода за допомогою УЗД. За станом новонароджених, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід спостерігати щодо можливої артеріальної гіпотензії.

Амлодипін

Дані, отримані в ході спостережень за обмеженою кількістю вагітних жінок, не показали, що амлодипін або інші антагоністи кальцієвих рецепторів чинять шкідливий вплив на здоров'я плода. Однак при цьому є ризик подовження тривалості пологів.

Олмесартану медоксоміл та амлодипін (препарат Аттенто^®)

З огляду на вищезгадане, Аттенто^® протипоказаний вагітним або жінкам, які планують вагітність.

Лактація.

Олмесартан виділяється в молоко лактуючих щурів. Однак невідомо, чи виділяється олмесартан з грудним молоком у людини. Також невідомо, чи виділяється амлодипін з грудним молоком. Аналогічні блокатори кальцієвих каналів типу дигідропіридину секретуються в грудне молоко.

На сьогодні немає досвіду застосування олмесартану та амлодипіну жінкам, які годують груддю, тому Аттенто^® не слід призначати в період лактації. Замість нього можна призначати інші препарати, безпека яких доведена, особливо при вигодовуванні новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність.

Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. У дослідженні на щурах було виявлено небажану дію на фертильність самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат Аттенто^® здатний незначно або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати інші механізми.

Іноді у пацієнтів, що приймають гіпотензивні засоби, можуть спостерігатися головні болі, запаморочення, нудота і підвищена стомлюваність, внаслідок чого може знижуватися реакція. Слід дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату Аттенто^® - 1 таблетка на добу.

Аттенто^® 20/5 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом в дозі 20 мг або амлодипіном в дозі 5 мг.

Аттенто^® 40/5 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на Аттенто^®20/5.

Аттенто^® 40/10 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на Аттенто^® 40/5.

До призначення комбінованого препарату з фіксованими дозами активних компонентів рекомендується поетапний підбір доз цих компонентів як монопрепаратів. При необхідності можлива пряма заміна монопрепаратів на комбінований препарат.

Для зручності пацієнти, які отримують олмесартану медоксоміл і амлодипін у вигляді окремих таблеток, можуть бути переведені на таблетки Аттенто^®, що містять ці компоненти в аналогічних дозах.

Препарат Аттенто^® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнmнього віку (віком від 65 років).

Як правило, для пацієнтів літнього віку не потрібна зміна рекомендованої дози препарату, проте підвищувати дозу препарату слід з обережністю.

При збільшенні дози олмесартану медоксомілу до максимальної (40 мг на добу) у пацієнта слід ретельно контролювати артеріальний тиск.

Порушення функції нирок.

Максимальна доза олмесартану медоксомілу для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну 20-60 мл/хв) становить 20 мг один раз на добу, оскільки досвід застосування більш високих доз даній групі пацієнтів обмежений. Аттенто^® не показаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <20 мл/хв).

При застосуванні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок середнього ступеня рекомендується контролювати концентрацію калію та креатиніну.

Порушення функції печінки.

Препарат Аттенто^® з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. При помірному порушенні функції печінки олмесартану медоксоміл призначають у початковій дозі 10 мг один раз на добу. Максимальна доза для таких пацієнтів становить 20 мг один раз на добу. За супутньої терапії діуретиками і (або) іншими гіпотензивними препаратами пацієнтам з порушенням функції печінки рекомендується ретельне спостереження за рівнем артеріального тиску і функцією нирок. Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня.

Як і для всіх антагоністів кальцію, у пацієнтів з дисфункцією печінки подовжується час напіввиведення амлодипіну; рекомендації з дозування не встановлені. Тому таким пацієнтам препарат Аттенто^® слід призначати з обережністю. Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчена. Прийом амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня слід починати з найнижчої дози і повільно її підвищувати. Аттенто^® протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

Спосіб застосування.

Таблетки проковтують цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води). Таблетки не слід розжовувати. Препарат рекомендується приймати щодня в один і той же час.

Діти.

Препарат Аттенто^â не застосовують дітям (віком до 18 років) через недостатність даних щодо ефективності та безпеки застосування.

Передозування.

Симптоми.

Випадки передозування препарату Аттенто^® не зафіксовано. Найбільш вірогідними ефектами передозування олмесартану медоксомілу є гіпотензія і тахікардія; також може спостерігатися брадикардія в разі парасимпатичної стимуляції (блукаючого нерва). Передозування амлодипіну може призвести до надмірного розширення периферичних судин, що супроводжується вираженим зниженням артеріального тиску, і, можливо, до рефлекторної тахікардії. Є повідомлення про тривалу важку генералізовану гіпотензію, аж до шоку із летальним наслідком.

Лікування.

Якщо препарат був прийнятий нещодавно, показано промивання шлунка. У здорових добровольців призначення активованого вугілля негайно або протягом 2 годин після прийому амлодипіну всередину істотно знижує всмоктування даної речовини.

При виникненні клінічно значущої гіпотензії внаслідок передозування Аттенто^® потрібна активна підтримка серцево-судинної системи, включаючи ретельний моніторинг функції серця і легенів, припідняте положення нижніх кінцівок, контроль об'єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувальних засобів при відсутності протипоказань. Для усунення блокади кальцієвих каналів рекомендується кальцію глюконат внутрішньовенно.

Оскільки амлодипін значною мірою зв'язується з білками, його виведення за допомогою діалізу малоймовірне. Інформація про можливість виведення олмесартану за допомогою діалізу відсутня.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями, що виникали під час застосування препарату Аттенто^â, були периферичні набряки (11,3 %), головний біль (5,3 %) та запаморочення (4,5 %).

Побічні явища, що спостерігалися під час клінічних досліджень та протягом післяреєстраційних досліджень з безпеки, а також побічні реакції, про які були спонтанні повідомлення, представлені у нижченаведеній таблиці. Крім цього, у таблиці наведені побічні реакції, що спостерігалися на тлі застосування кожного з діючих компонентів препарату окремо (олмесартану медоксомілу та амлодипіну) з урахуванням їх встановленого профілю безпеки.

Для класифікації частоти виникнення побічних реакцій використовувалася така термінологія: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); не встановлено (частоту встановити неможливо за наявними даними).

Органи або системи органів (за MedDRA)	Побічні реакції	Частота
		Комбінація олмесартану та амлодипіну	Олмесартан	Амлодипін
З боку крові та лімфатичної системи	Лейкопенія			Дуже рідко
	Тромбоцитопенія		Нечасто	Дуже рідко
З боку імунної системи	Алергічні реакції/реакції гіперчутливості	Рідко		Дуже рідко
	Анафілактична реакція		Нечасто
Порушення обміну речовин та харчування	Гіперглікемія			Дуже рідко
	Гіперкаліємія	Нечасто	Рідко
	Гіпертригліцеридемія		Часто
	Гіперурикемія		Часто
З боку психіки	Сплутаність свідомості			Рідко
	Депресія			Нечасто
	Безсоння			Нечасто
	Дратівливість			Нечасто
	Зниження лібідо	Нечасто
	Зміна настрою, у тому числі стан тривоги			Нечасто
З боку нервової системи	Запаморочення	Часто	Часто	Часто
	Дисгевзія			Нечасто
	Головний біль	Часто	Часто	Часто (особливо на початку лікування)
	Гіпертонус			Дуже рідко
	Гіпостезія	Нечасто		Нечасто
	Сонливість	Нечасто
	Парестезія	Нечасто		Нечасто
	Периферична нейропатія			Дуже рідко
	Постуральне запаморочення	Нечасто
	Порушення сну			Нечасто
	Сонливість			Часто
	Синкопе	Рідко		Нечасто
	Тремор			Нечасто
З боку органів зору	Порушення зору (у тому числі диплопія)			Часто
З боку органів слуху та рівноваги	Шум у вухах			Нечасто
	Запаморочення	Нечасто	Нечасто
З боку серця	Стенокардія		Нечасто	Нечасто (у тому числі її загострення)
	Аритмії (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, миготлива аритмія)			Нечасто
	Інфаркт міокарда			Дуже рідко
	Посилене серцебиття	Нечасто		Часто
	Тахікардія	Нечасто
З боку судин	Артеріальна гіпотензія	Нечасто	Рідко	Нечасто
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто
	Припливи	Рідко		Часто
	Васкуліт			Дуже рідко
З боку органів дихання	Бронхіт		Часто
	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Диспное	Нечасто		Часто
	Фарингіт		Часто
	Риніт		Часто	Нечасто
З боку травної системи	Біль у ділянці живота		Часто	Часто
	Порушення функції кишечнику (у тому числі запор та діарея)			Часто
	Запор	Нечасто
	Діарея	Нечасто	Часто
	Сухість у роті	Нечасто		Нечасто
	Диспепсія	Нечасто	Часто	Часто
	Гастрит			Дуже рідко
	Гастроентерит		Часто
	Гіперплазія ясен			Дуже рідко
	Нудота	Нечасто	Часто	Часто
	Панкреатит			Дуже рідко
	Біль у верхній частині живота	Нечасто
	Блювання	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Спру-подібна ентеропатія		Дуже рідко

З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Підвищення рівня ферментів печінки		Часто	Дуже рідко (у більшості на тлі холестазу)
	Гепатит			Дуже рідко
	Жовтяниця			Дуже рідко
З боку шкіри та її похідних	Алопеція			Нечасто
	Ангіоневротичний набряк		Рідко	Дуже рідко
	Алергічний дерматит		Нечасто
	Поліморфна еритема			Дуже рідко
	Екзантема		Нечасто	Нечасто
	Ексфоліативний дерматит			Дуже рідко
	Підвищене потовиділення			Нечасто
	Фотосенсибілізація			Дуже рідко
	Свербіж		Нечасто	Нечасто
	Геморагічні висипання			Нечасто
	Набряк Квінке			Дуже рідко
	Висипання	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Зміна кольору шкіри			Нечасто
	Синдром Стівенса-Джонсона			Дуже рідко
	Кропив’янка	Рідко	Нечасто	Нечасто
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Набряк гомілок			Часто
	Артралгії			Нечасто
	Артрит		Часто
	Біль у спині	Нечасто	Часто	Нечасто
	М’язовий спазм	Нечасто	Рідко	Часто
	Міалгія		Нечасто	Нечасто
	Біль у кінцівках	Нечасто
	Біль у кістках		Часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Гостра ниркова недостатність		Рідко
	Гематурія		Часто
	Збільшення частоти сечовипускання			Нечасто
	Порушення сечовиділення			Нечасто
	Ніктурія			Нечасто
	Полакіурія	Нечасто
	Ниркова недостатність		Рідко
	Інфекції сечовивідних шляхів		Часто
З боку статевої системи та молочних залоз	Еректильна дисфункція/імпотенція	Нечасто		Нечасто
	Гінекомастія			Нечасто
Порушення загального характеру	Астенія	Нечасто	Нечасто	Часто
	Біль у ділянці грудної клітки		Часто	Нечасто
	Набряк обличчя	Рідко	Нечасто
	Втомлюваність	Часто	Часто	Часто
	Грипоподібні стани		Часто
	Сонливість		Рідко
	Нездужання		Нечасто	Нечасто
	Набряк	Часто		Дуже часто
	Біль		Часто	Нечасто
	Периферичні набряки	Часто	Часто
	Набряк м’яких тканин	Часто
Результати додаткових досліджень	Підвищення рівня креатиніну у крові	Нечасто	Рідко
	Підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові		Часто
	Зниження рівня калію у крові	Нечасто
	Підвищення рівня сечовини у крові		Часто
	Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Нечасто
	Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази у крові	Нечасто
	Зменшення маси тіла			Нечасто
	Збільшення маси тіла			Нечасто

Повідомлялося про декілька випадків рабдоміолізу, який за часом розвитку був пов'язаний з прийомом блокаторів рецепторів ангіотензину II. У пацієнтів, що приймали амлодипін, повідомлялося про декілька випадків розвитку екстрапірамідного синдрому.

Повідомлення про можливі небажані реакції

Повідомлення про можливі побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик щодо даного лікарського засобу.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не потрібні.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

ДАІЧІ САНКІО ЮРОУП ГмбХ.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

Луіпольдштрасе 1, 85276 Пфафенхофен, Німеччина.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

Заявник.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

За ліцензією фірми ДАІЧІ САНКІО ЮРОУП ГмбХ.