ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕМОДАЛ^â

(TEMODAL^â)

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

оболонка капсули по 20 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172);

оболонка капсули по 100 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (E 172);

оболонка капсули по 140 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, індигокармін (E 132);

оболонка капсули по 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

оболонка капсули по 250 мг: желатин, титану діоксид (E 171), натрію лаурилсульфат.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули, які мають кришечку та білого кольору непрозорий корпус. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого, світлого бежево-коричнюватого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесено надписи: на кришечці – TEMODAL; на корпусі – дві смужки, відповідно 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg або 250 mg та Schering-Plough Лого. Колір кришечок капсул відповідає дозуванню: для 20 мг – жовтий, для 100 мг – непрозорий рожевий, для 140 мг – синій, для 180 мг – непрозорий оранжевий, для 250 мг – непрозорий білий.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ і додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів – 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник t_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози складало 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв'язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які високою мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності пацієнта. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Темодал^® протипоказаний особам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазину; пацієнтам з тяжкою формою мієлосупресії.

Особливі заходи безпеки.

Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками. При попаданні Темодалу^® на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.

Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано в шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.

Будь-який невикористаний препарат чи відходи слід знищити відповідно до локальних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Темодал^® із ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту - МТІК.

Застосування препарату Темодал^® під час їди призводило до зниження C_max на 33 % і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax є клінічно значимою, не слід приймати препарат Темодал^® під час їди.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темодалу^®. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування Темодалу^® з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темодал^® у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомлялося про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (в тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта з захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Темодалу^®, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Темодал^®, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темодал^® такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування Темодалу^® дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темодал^® може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися відносно кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на фоні лікування Темодалом^®.

Лактоза. Оскільки Темодал^® містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, які приймали дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темодал^® не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Темодалом^®.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темодал^® у грудне молоко; з цієї причини під час лікування Темодалом^® грудне вигодовування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі Темодалу^® у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Темодал^® повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Темодал^®, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темодал^® застосовують у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Темодал^® застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування Темодалу^® слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Темодал^® у зазначеній дозі може бути подовжено з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 109/л;

– кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л;

– критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Темодалу^® слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування Темодалу^® під час проведення комбінованої терапії (Темодал^® + радіотерапія)

Токсичність	Переривання^а застосування Темодалу®	Припинення застосування Темодалу^®
Абсолютна кількість нейтрофілів	³ 0,5 та < 1,5 ´ 10^9/л	< 0,5 ´ 10^9/л
Кількість тромбоцитів	³ 10 та < 100 ´ 10^9/л	< 10 ´ 10^9/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь 2	КЗТ, ступінь 3 або 4

^а Комбіновану фазу лікування (Темодал® + фокальна радіотерапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії.

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування Темодал^® + радіотерапія Темодал^® призначають для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза Темодалу^® для циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо доза підвищувалася, препарат застосовують у дозі 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування Темодалу^® під час ад`ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування препарату Темодал^® слід проводити згідно з таблицею 3.

Таблиця 2

Рівні доз Темодалу^® для монотерапії

Рівень дози	Доза (мг/м^2/добу)	Примітка
- 1	100	Зниження з причини попередньої токсичності
0	150	Доза під час циклу 1
1	200	Доза під час циклів 2-6 при відсутності токсичності

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування Темодалу^® під час монотерапії

Токсичність	Зниження дози Темодалу^® на 1 рівень^а	Припинення застосування Темодалу^®
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0 ´ 10^9/л	див. посилання^b
Кількість тромбоцитів	< 50 ´ 10^9/л	див. посилання^b
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ ступінь 3	КЗТ ступінь 4

^а Рівні дози Темодалу^® зазначено в таблиці 2.

^b Темодал^® припиняють застосовувати, якщо рівень дози –1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Темодал^® призначають 1 раз на добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з подальшою 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів з порушенням функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П`ю) або з порушенням функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки або з порушенням функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Діти

Темодал^® призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести у разі необхідності підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

У пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримують лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією або як монотерапію після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою, які отримують темозоломід як монотерапію, найчастішими побічними реакціями були такі: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Дуже часто повідомлялося про судоми у пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які одержували монотерапію, і дуже часто повідомлялося про висип у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, а також як монотерапію, і часто при рецидивуючій гліомі.

Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто» або «дуже часто» при застосуванні препарату при обох показаннях (таблиці 4 і 5); частота змін лабораторних показників ступеня 3-4 представлена після кожної таблиці.

Побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000). В межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності.

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темодал^®.

Таблиця 4

Клас систем органів	Темодал^® + радіотерапія (комбінована фаза) n = 228*	Темодал^® (монотерапія) n = 224
Інфекції та інвазії
Часто	Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	Інфекція, кандидоз ротової порожнини
Нечасто		Herpes simplex, Herpes zoster, грипоподібні симптоми
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія	Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія
Нечасто	Фебрильна нейтропенія, анемія	Лімфопенія, петехії
Порушення з боку ендокринної системи
Нечасто	Кушингоїд	Кушингоїд
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
Дуже часто	Анорексія	Анорексія
Часто	Гіперглікемія, зниження маси тіла	Зниження маси тіла
Нечасто	Гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	Гіперглікемія, збільшення маси тіла
Порушення з боку психіки
Часто	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння
Нечасто	Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	Галюцинації, амнезія
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль	Судоми, головний біль
Часто	Судоми, зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор	Геміпарез, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазія, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор
Нечасто	Епілептичний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія	Геміплегія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади
Порушення з боку органів зору
Часто	Нечіткість зору	Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія
Нечасто	Геміанопія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах	Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість очей
Порушення з боку органів слуху
Часто	Погіршення слуху	Погіршення слуху, дзвін у вухах
Нечасто	Середній отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах	Глухота, вертиго, біль у вухах
Порушення з боку серця
Нечасто	Пальпітація
Порушення з боку судинної системи
Часто	Крововилив, набряк, набряк ніг	Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг
Нечасто	Крововилив у мозок, гіпертензія	Легенева емболія, набряк, периферійний набряк
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто	Задишка, кашель	Задишка, кашель
Нечасто	Пневмонія, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа	Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Запор, нудота, блювання	Запор, нудота, блювання
Часто	Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія	Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухість у роті
Нечасто		Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Висип, алопеція	Висип, алопеція
Часто	Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	Сухість шкіри, свербіж
Нечасто	Лущення шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігментації	Еритема, порушення пігментації, посилена пітливість
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Часто	М’язова слабкість, артралгія	М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетний біль, міалгія
Нечасто	Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетні болі, міалгія	Міопатія, біль у спині
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
Часто	Часте сечовипускання, нетримання сечі	Нетримання сечі
Нечасто		Дизурія
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	Імпотенція	Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату
Дуже часто	Втома	Втома
Часто	Алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів	Алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів
Нечасто	Астенія, припливи крові, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади
Зміни лабораторних показників
Часто	Підвищення рівня АЛТ	Підвищення рівня АЛТ
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня АСТ

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, та отримував комбіновану фазу лікування (Темодал^® + радіотерапія).

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня - у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4 %.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Темодал^® під час клінічних та постмаркетингових досліджень.

Таблиця 5

Клас систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Рідко	Опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
	Нечасто	Панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин	Дуже часто	Анорексія
	Часто	Зменшення маси тіла
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Сонливість, запаморочення, парестезія
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Задишка
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Блювання, нудота, запор
	Часто	Діарея, біль у животі, диспепсія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип, свербіж, алопеція
	Дуже рідко	Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема

Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату	Дуже часто	Втома
	Часто	Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку
	Дуже рідко	Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники.

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях першого циклу лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Стать.

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5x10⁹/л) у 12 % жінок і 5 % чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (<20 x 10⁹/л) у 9 % жінок і 3 % чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8 % жінок і 4 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 8 % жінок і 3 % чоловіків. У ході дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія 4-го ступеня спостерігалася у 3 % і 0 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 1 % жінок і 0 % чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий досвід

Додаткові серйозні побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового застосування препарату.

Таблиця 6

Перелік реакцій, про які повідомлялось при застосуванні темозоломіду в постмаркетинговий період

Інфекції та інвазії*
Нечасто	Інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація цитомегаловірусу; реактивація інфекції гепатиту В^§
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Дуже рідко	Тривала панцитопенія, апластична анемія^§
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
Дуже рідко	Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію

Порушення з боку ендокринної системи*
Нечасто	Нецукровий діабет
Порушення з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння
Дуже рідко	Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність^§
Порушення з боку гепатобіліарної системи*
Часто	Підвищення рівня ферментів печінки
Нечасто	Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^§
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже рідко	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона

^§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

^* Частоту визначено за результатами відповідних клінічних досліджень.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25° С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 капсулі в саше; по 5 (1 х 5) або 20 ( 1х 20) саше в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія.