ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЯНУВІЯ
(JANUVIA®)
Склад:
діюча речовина: sitagliptin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ситагліптину фосфату
гідрату еквівалентно 25, 50 або 100 мг ситагліптину;
допоміжні речовини: целюлоза
мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат,
натрію стеарилфумарат;
оболонка таблетки: барвник Опадрай®
II рожевий або
світло-бежевий, або бежевий.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
Таблетки по 25
мг: круглі
двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою,
рожевого кольору, з «221» з
одного боку та гладенькі з іншого;
Таблетки по 50
мг: круглі
двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою,
світло-бежевого кольору, з «112» з одного боку та гладенькі з іншого;
Таблетки по 100
мг: круглі
двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з «277» з
одного боку та гладенькі з іншого.
Фармакотерапевтична група.
Гіпоглікемізуючі препарати, за
винятком інсулінів. Інгібітори дипептидилпептидази 4.
Код АТС А10В Н01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази
4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й
фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного
пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини,
бігуанідів, агоністів
гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази,
аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів
сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного
інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в
кишечнику протягом доби, їхній рівень
підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є
частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При
нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також
його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних
внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.
ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону
альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону
при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в
підсумку приводить до зменшення глікемії.
При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів
на викид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не
спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону
у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням
неактивних продуктів.
Ситагліптин запобігає
гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим
збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з
гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону
призводять до зниження рівня глікозильованого
гемоглобіну A1c (HbA1c)
і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після
навантажувальної проби.
Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від
механізму сульфонілсечовини, які збільшують секрецію
інсуліну, навіть коли рівні глюкози є низькими, і можуть призводити до
гіпоглікемії у пацієнтів з діабетом 2-го типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним
інгібітором ферменту DPP-4 та не інгібує тісно зв'язані ферменти DPP-8 або
DPP-9 при терапевтичних концентраціях.
У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців лише один ситагліптин збільшував концентрації активного GLP-1, тоді
як лише один метформін збільшував активні та повні
концентрації GLP-1 до подібного ступеня. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало
адитивний ефект на концентрації активного GLP-1. Ситагліптин,
але не метформін, збільшував активні концентрації
GIP.
Клінічна ефективність та безпека
Ситагліптин поліпшував
контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія
або в комбінованому лікуванні (див. таблицю 2).
Таблиця 2
Результати HbА1c
плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та
комбінованого лікування*
|
Дослідження |
Середня
величина HbА1c вихідного рівня (%) |
Середня
зміна HbА1c від вихідного рівня (%)t |
Плацебо-скоригована середня
зміна HbА1c (%)t (95%-ий CI) |
|
Дослідження монотерапії |
|||
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу§ (N = 193) |
8,0 |
- 0,5 |
- 0,6+ (- 0,8, - 0,4) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу|| (N = 229) |
8,0 |
- 0,6 |
- 0,8- (- 1,0, - 0,6) |
|
Дослідження комбінованої терапії |
|||
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування
метформіном|| (N=453) |
8,0 |
- 0,7 |
- 0,7+ (- 0,8, - 0,5) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування
піоглітазоном|| (N=163) |
8,1 |
- 0,9 |
- 0,7+ (- 0,9, - 0,5) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування
глімепіридом|| (N=102) |
8,4 |
- 0,3 |
- 0,6+ (- 0,8, - 0,3) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування
глімепіридом + лікування метформіном|| (N=115) |
8,3 |
- 0,6 |
- 0,9+ (- 1,1, - 0,7) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування піоглітазоном
+ лікування метформіном # (N=152) |
8,8 |
- 1,2 |
- 0,7+ (-1,0, - 0,5) |
|
Початкова терапія (двічі на добу) ||: Ситагліптин 50 мг +
метформін 500 мг (N=183) |
8,8 |
- 1,4 |
- 1,6+ (- 1,8, - 1,3) |
|
Початкова терапія (двічі на добу)||: Ситагліптин 50 мг + метформін
1000 мг (N=178) |
8,8 |
- 1,9 |
- 2,1+ (- 2,3, - 1,8) |
|
Ситагліптин 100 мг 1 раз на добу як доповнення до триваючого лікування
інсуліном (+/-метформін)|| (N=305) |
8,7 |
- 0,61- |
- 0,6+,¶ (- 0,7, - 0,4) |
* Вся популяція пацієнтів, які отримували
лікування (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування).
t Середні величини найменших квадратів,
скориговані на попередній статус антигіперглікемічної
терапії та величину вихідного рівня.
+ p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо +
комбіноване лікування.
§ HbА1c (%) на 18 тиждень.
|| HbA1c (%) на 24
тиждень.
# HbА1c (%) на 26 тиждень.
¶ Середня величина найменших квадратів,
скоригована на застосування метформіну на Візиті 1
(так/ні), застосування інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти
попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного
рівня. Взаємодії лікування (застосування
метформіну та інсуліну) не були значними (p >
0,10).
Дослідження TECOS було рандомізованим
дослідженням за участю 14671 пацієнта з HbA1c від ≥ 6,5 до 8,0
% та із встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова
розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (еGFR) була
≥30 і <50 мл/хв/1,73 м2) або плацебо (7339) на
додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти
факторів ризику для HbA1c і для серцево-судинної системи.
Пацієнтів з еGFR <30 мл/хв/1,73 м2 в дослідження не
включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥75 років і 3324 пацієнти с нирковою
недостатністю (еGFR < 60 мл/хв/1,73 м2).
Протягом дослідження за оцінками, середня (SD)
різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину
і плацебо склала 0,29 % (0,01), 95 % ДI (- 0,32, - 0,27); p < 0,001.
Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи
було: серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нелутальний
інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві
точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт
міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної
кінцевої точки; смертність від усіх причин; і госпіталізація з приводу
застійної серцевої недостатності.
Після спостереження в середньому на протязі 3-х
років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії
не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик
госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі стандартним лікуванням
без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2-го
типу (таблиця 3).
Таблиця 3. частота композитних
і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок
|
|
Ситагліптин 100
мг |
Плацебо |
|
|
||||
|
|
N
(%) |
Частота
виникнення на 100 пацієнто-років* |
N
(%) |
Частота
виникнення на 100 пацієнто-років* |
Відносний
ризик (95% ДІ) |
p-значення‡ |
||
|
Аналіз популяції всіх пацієнтів,
що почали отримувати лікування |
||||||||
|
Кількість пацієнтів |
7332 |
7339 |
|
|
||||
|
Первина композитна кінцева
точка (Серцево-судинна
смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація
з приводу нестабільної стенокардії) |
839 (11,4) |
4,1 |
851 (11,6) |
4,2 |
0,98 (0,89 -1,08) |
<0,001 |
||
|
Вторинна композитна кінцева
точка (Серцево-судинна
смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) |
745 (10,2) |
3,6 |
746 (10,2) |
3,6 |
0,99 (0,89 -1,10) |
<0,001 |
||
|
Вторинна кінцева точка |
||||||||
|
Серцево-судинна
смерть |
380 (5,2) |
1,7 |
366 (5,0) |
1,7 |
1,03 (0,89 -1,19) |
0,711 |
||
|
Всі
випадки інфаркту міокарда (зі смертельними наслідками та без них) |
300 (4,1) |
1,4 |
316 (4,3) |
1,5 |
0,95 (0,81-1,11) |
0,487 |
||
|
Всі
випадки інсульту (зі смертельними наслідками та без них) |
178 (2,4) |
0,8 |
183 (2,5) |
0,9 |
0,97 (0,79 -1,19) |
0,760 |
||
|
Госпіталізація
з приводу нестабільної стенокардії |
116 (1,6) |
0,5 |
129 (1,8) |
0,6 |
0,90 (0,70 -1,16) |
0,419 |
||
|
Смерть
від будь-якої причини |
547 (7,5) |
2,5 |
537 (7,3) |
2,5 |
1,01 (0,90 -1,14) |
0,875 |
||
|
Госпіталізація
з приводу серцевої недостатності* |
228 (3,1) |
1,1 |
229 (3,1) |
1,1 |
1,00 (0,83-1,20) |
0,983 |
||
*Захворюваність
на 100 пацієнто-років розраховується як 100 Х
(загальна кількість хворих з ≥ 1 явищем протягом прийнятного періоду
застосування препарату на загальне число пацієнто-років
наступного спостереження).
† На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих
точок р-значення відповідають критерію пошуку не меньшої
ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3.
Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в
показниках ризиків.
‡ Аналіз
госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням
даних про серцеву недостатність в анамнезі.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика
ситагліптину всебічно охарактеризована у здорових
добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. У здорових добровольців
після перорального прийому 100 мг ситагліптину
відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної
концентрації (Cmax) в інтервалі від 1 до 4
годин з моменту прийому. Площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшується пропорційно дозі і
становить у здорових добровольців 8,52 мкМ·год при прийомі 100 мг внутрішньо, Cmax становила 950 нM, середній період напіввиведення – 12,4 години.
Абсорбція
Абсолютна біодоступність ситагліптину
становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом препарату Янувія й жирної їжі не виявляє ефекту на
фармакокінетику, то препарат Янувія можна призначати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Середній об’єм
розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно
Метаболізм
Приблизно 79 % ситагліптину екскретується в
незміненому вигляді з сечею. Метаболізується лише
незначна частина препарату, що надійшов в організм.
Після
застосування пероральної дози [14C] ситагліптину
приблизно 16 % радіоактивності екскретувалась як метаболіти ситагліптину.
Шість метаболітів були виявлені на слідових рівнях і,
як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину
щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідження in vitro показали,
що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково − CYP2C8.
Дані in vitro показали,
що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6,
і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.
Виведення
Після введення
внутрішньо 14С-міченого ситагліптину
здоровим добровольцям приблизно 100 % введеного препарату виводилося
протягом одного тижня після прийому
препарату: 13 % − через кишечник, 87 % − нирками. Середній період напіввиведення ситагліптину при
пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс
− приблизно 350 мл/хв.
Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками
завдяки механізму активної канальцевої секреції.
Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів
Пацієнти із нирковою недостатністю
Відкрите
дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної
дози ситагліптину (50 мг) у пацієнтів із хронічною
нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з такою у здорових
добровольців контрольної групи. Дослідження включало пацієнтів з нирковою
недостатністю, що класифікувалася на основі кліренсу креатиніну як легка (від
50 до < 80 мл/хв), помірна (від 30 до < 50 мл/хв) та тяжка (< 30
мл/хв), а також пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які
перебувають на гемодіалізі.
У пацієнтів з
легкою нирковою недостатністю не спостерігалося клінічно значимого збільшення
концентрації ситагліптину у плазмі порівняно з такою
у здорових добровольців контрольної групи. Приблизно 2-разове збільшення площі
під кривою концентрація-час для ситагліптину
спостерігалося у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, і приблизно
4-разове збільшення спостерігалося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю
та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на
гемодіалізі, порівняно з таким у
здорових добровольців контрольної групи. Ситагліптин
помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3-4-годинної процедури
гемодіалізу, яку починали через 4 години після застосування дози). Для
досягнення концентрацій ситагліптину у плазмі,
подібних до таких у пацієнтів з нормальною
функцією нирок, рекомендується застосовувати більш низькі дози пацієнтам з помірною та тяжкою нирковою
недостатністю, а також пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності,
що потребують діалізу.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів з
помірною печінковою недостатністю (7 - 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю)
середня AUC і Cmax ситагліптину
при однократному прийомі 100 мг збільшуються приблизно на 21 % і 13 %
відповідно. Таким чином, корекція дозування препарату при легкій і помірній
печінковій недостатності не потрібна.
Немає клінічних
даних про застосування ситагліптину пацієнтам з
тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю).
Однак внаслідок того, що препарат первинно виводиться нирками, тяжка печінкова
недостатність не впливає на фармакокінетику ситагліптину.
Пацієнти літнього віку
Вік пацієнтів
не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні
параметри ситагліптину. Порівняно з молодими
пацієнтами в літніх пацієнтів (65-80 років) концентрація ситагліптину
приблизно на 19 % вища. Корекція дози препарату залежно від віку не потрібна.
Діти
Дослідження застосування препарату Янувія дітям не
проводилися.
Інші пацієнти
Не потрібне коригування доз залежно
від статі, раси чи індексу маси тіла (BMI), ці характеристики не мали ніякого
клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.
Клінічні характеристики.
Показання.
Дорослим пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу препарат Янувія показаний для поліпшення контролю глікемії:
як монотерапія
-
коли стан хворого не контролюється
належним чином за допомогою
лише дієти та фізичних навантажень і яким не можна застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;
як подвійна
пероральна терапія в комбінації з:
-
метформіном, коли дієта та фізичні
навантаження у поєднанні з
одним лише метформіном не забезпечують належного контролю глікемії;
-
сульфонілсечовиною, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з максимальною переносимою дозою однієї тільки сульфонілсечовини
не забезпечують належного контролю глікемії і коли не можна застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;
-
агоністом гамма-рецептора активатора проліферації пероксисом
(PPARγ) (тобто тіазолідинедіоном),
коли застосування агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним
тільки агоністом PPARγ не забезпечують належного контролю глікемії;
як потрійна
пероральна терапія в комбінації з:
-
сульфонілсечовиною та метформіном, коли дієта та фізичні
навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими препаратами не
забезпечують належного контролю глікемії;
-
агоністом PPARγ та метформіном,
коли застосування агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною
терапією цими лікарськими препаратами не забезпечують належного контролю
глікемії.
Препарат Янувія також показаний як доповнення до
інсуліну (з метформіном або без метформіну),
коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні зі стабільною дозою інсуліну не
забезпечують належного контролю глікемії.
Протипоказання.
·
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів
препарату.
·
Цукровий діабет 1 типу.
·
Діабетичний кетоацидоз.
Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших лікарських препаратів на
ситагліптин
Метформін.
Одночасне застосування протягом
тривалого періоду часу 1000 мг метформіну та
50 мг ситагліптину двічі на добу суттєво не змінювало
фармакокінетику ситагліптину в пацієнтів із цукровим
діабетом 2 типу.
Циклоспорин.
Було проведено дослідження для оцінки ефекту циклоспорину,
потужного інгібітору p-глікопротеїну, на
фармакокінетику ситагліптину. Супутнє застосування
одноразової пероральної дози 100 мг ситагліптину та
одноразової пероральної дози 600 мг циклоспорину
збільшувало площу під кривою концентрація-час AUC та Cmax
ситагліптину приблизно на 29 % та 68 % відповідно. Не
було відмічено клінічно значущої взаємодії препарату з циклоспорином
та іншими р-глікопротеїновими інгібіторами.
CYP3A4-інгібітори (кетоконазол,
ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин).
Іn vіtro вивчення показало,
що головним ензимом, що відповідає за обмежений метаболізм ситагліптину,
є CYP3A4 та частково-CYP2С8. У пацієнтів з нормальною функцією нирок
метаболізм, включаючи метаболізм CYP3A4, відіграє незначну роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більшу роль в
елімінації ситагліптину у хворих з тяжкою нирковою
недостатністю або з термінальною стадією патології нирок. У зв’язку з цим
CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол,
ритонавір, кларитроміцин)
можуть змінити фармакокінетику ситагліптину в
пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією патології
нирок.
Дослідження транспорту in vitro показали, що ситагліптин
є субстратом для транспортера органічного аніона 3 (OAT3) та p-глікопротеїну. OAT3-опосередкований транспорт ситагліптину інгібувався in vitro пробенецидом,
хоча ризик клінічно значимих взаємодій вважається низьким. Супутнє застосування
інгібіторів OAT3 не оцінювалося in vivo.
Вплив ситагліптину на інші
лікарські препарати.
Дані in vitro припускають можливість того, що
ситагліптин не інгібує і не індукує ізоферменти CYP450. У ході клінічних
досліджень ситагліптин суттєво не змінював фармакокінетику метформіну,
глібенкламіду, симвастатину, росиглітазону, варфарину чи пероральних
протизаплідних засобів, надаючи in
vivo підтвердження низької здатності до взаємодій із субстратами CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 і транспортером органічних катіонів (OCT). Ситагліптин виявляв
невеликий ефект на концентрації дигоксину в плазмі та може бути слабким
інгібітором p-глікопротеїну in vivo.
Дигоксин.
Ситагліптин має
невеликий вплив на концентрацію дигоксину в плазмі.
Після супутнього застосування 0,25 мг дигоксину зі
100 мг препарату Янувія на добу протягом 10 днів площа під кривою концентрація у плазмі-час для дигоксину збільшувалася
в середньому на 11 %, а Cmax у плазмі
− в середньому на 18 %. Корекція дозування дигоксину
не рекомендується.
Однак слід ретельно спостерігати за пацієнтами з ризиком розвитку
інтоксикації дигоксином у разі, якщо ситагліптин і дигоксин приймають
одночасно.
Особливості
застосування.
Панкреатит
Повідомлялося
про гострий панкреатит такий як некротичний або геморагічний панкреатит та/або
смерть (див. «Побічні реакції»). Пацієнтів слід проінформувати про характерний
симптом гострого панкреатиту − постійний, тяжкий біль у животі. Після
припинення застосування ситагліптину (з підтримуючою
терапією або без неї) симптоми панкреатиту зникали. У разі підозри на
панкреатит слід припинити застосування препарату Янувія.
Гіпоглікемія
Під час
клінічних досліджень застосування препарату Янувія як
монотерапії або як частини комбінованої терапії з метформіном або агоністом PPARγ (тіазолідиндіон) частота розвитку гіпоглікемії була подібною
до частоти розвитку гіпоглікемії при застосуванні плацебо. Як і для інших антигіперглікемічних препаратів, так і для препарату Янувія епізоди гіпоглікемії спостерігались у випадку
комбінованої терапії з інсуліном чи препаратом сульфонілсечовини
(див. «Побічні реакції»). Тому для зниження ризику гіпоглікемії слід
застосовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини або
інсуліну.
Ниркова недостатність
Препарат Янувія екскретується нирками. Пацієнтам з помірною та тяжкою
нирковою недостатністю, а також пацієнтам з термінальною стадією ниркової
недостатності, що вимагають гемодіалізу або перитонеального діалізу, для
досягнення концентрацій препарату Янувія у плазмі,
подібних до рівня у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується
застосовувати більш низькі дози препарату (див. «Спосіб застосування та
дози», «Фармакологічні властивості»).
Розглядаючи питання застосування ситагліптину
в комбінації з іншим антидіабетичним препаратом, слід
перевірити особливості його застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.
Реакції підвищеної чутливості
У постмаркетинговому періоді застосування
препарату Янувія повідомлялося про серйозні алергічні
реакції. Ці реакції включають анафілаксію, ангіоневротичний
набряк та ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса - Джонсона (див. «Побічні реакції»). Ці реакції
виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування препаратом Янувія, а іноді повідомлялося про їх виникнення після
застосування першої дози. У разі підозри на алергічну реакцію слід припинити
застосування препарату Янувія, оцінити інші
потенційні причини конкретного явища і визначити альтернативне лікування
цукрового діабету.
Застосування у період вагітності або
годування груддю.
Контрольовані
клінічні дослідження препарату Янувія за участю вагітних
не проводили, тому препарат не рекомендований для застосування під час
вагітності.
Відсутні дані про екскрецію ситагліптину в грудне
молоко, тому препарат не призначають у період годування груддю.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність
у великих дозах.
Дані досліджень на тваринах не свідчать про можливий вплив лікування
ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Потенційний ризик для людей невідомий.
Дані досліджень за участю людей відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість
розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи (запаморочення, сонливість).
Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні препарату
Янувія у
складі комбінованого лікування.
Спосіб
застосування та дози.
Рекомендовано
приймати препарат Янувія у дозі 100 мг 1 раз на добу
як монотерапію або в комбінації з метформіном
та/або агоністом PPARγ
(наприклад тіазолідинедіоном).
При призначенні
Янувії у комбінації з препаратом сульфонілсечовини
або інсуліном, вважається, що більш низька доза препарату сульфонілсечовини
або інсуліну знижує ризик гіпоглікемії.
У разі, якщо
пацієнт пропустив прийом препарату, дозу слід прийняти якнайшвидше після того,
як пацієнт згадав про пропущений прийом препарату. Неприпустимо приймати
подвійну дозу препарату Янувія в один і той же день.
Янувію можна приймати
незалежно від прийому їжі.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з
легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) корекція дозування препарату не потрібна.
Для пацієнтів з
помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 до < 50 мл/хв) доза препарату становить
50 мг 1 раз на добу.
Для пацієнтів з
тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або з
термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає гемодіалізу або
перитонеального діалізу, доза препарату становить 25 мг 1 раз на добу.
Оскільки доза
залежить від функції нирок, рекомендується проводити оцінку функції нирок до
початку прийому препарату і періодично
під час лікування.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Не потрібна
корекція дозування препарату Янувія для пацієнтів з
легкою та помірною печінковою недостатністю. Не досліджувалося застосування
препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку
Не потрібна корекція дозування
препарату для пацієнтів літнього віку.
Діти.
Ефективність та безпека застосування препарату пацієнтам віком до 18
років вивчені недостатньо, тому препарат не слід
призначати цій віковій категорії
пацієнтів.
Передозування.
Під час
клінічних досліджень за участю здорових добровольців разова доза 800 мг
препарату Янувія загалом добре переносилася.
Мінімальні зміни інтервалу QTc, що не вважаються
клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень застосування препарату Янувія в дозі 800 мг на добу. Застосування дози понад 800
мг на добу не вивчалося.
У разі
передозування необхідні стандартні підтримуючі заходи: видалення
неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, моніторинг показників
життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також підтримуюча терапія, якщо потрібно.
Ситагліптин слабко діалізується. У ході
клінічних досліджень тільки 13,5 % дози видалялося з організму протягом 3-4-годинного сеансу діалізу. Пролонгований
діаліз можна призначати у разі клінічної необхідності. Даних про ефективність
виведення ситагліптину шляхом перитонеального діалізу
немає.
Побічні реакції.
Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та
алергічні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні препарату в
комбінації з сульфонілсечовиною (4,7 - 13,8 %) та інсуліном (9,6 %).
Побічні реакції подано за класами
систем органів та абсолютною частотою (таблиця 1). Частота виникнення визначена як: дуже часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000,
<1/100), рідко (>1/10
000, <1/1 000), дуже рідко
(<1/10 000), частота невідома (неможливо
встановити за наявними даними).
Таблиця
1. Частота виникнення побічних
реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового
спостереження.
|
Побічна реакція |
Частота
виникнення побічних реакцій |
|
Порушення з боку імунної системи |
|
|
реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції*,† |
частота невідома |
|
Порушення метаболізму |
|
|
гіпоглікемія† |
часто |
|
Порушення з боку нервової системи |
|
|
головнйи біль |
часто |
|
запаморочення |
нечасто |
|
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння |
|
|
інтерстиціальне захворювання
легенів* |
частота невідома |
|
Порушення
з боку шлунково-кишкового тракту |
|
|
запор |
нечасто |
|
блювання |
частота
невідома |
|
гострий панкреатит
*†‡ |
частота невідома |
|
летальний і нелетальний геморагічний і некротичний панкреатит*† |
частота невідома |
|
Порушення з боку шкіри та
підшкірної клітковини |
|
|
свербіж* |
нечасто |
|
ангіоневротичний набряк*† |
частота невідома |
|
висип*† |
частота невідома |
|
кропив'янка*† |
частота невідома |
|
шкірний васкуліт*† |
частота невідома |
|
ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса
-Джонсона*† |
частота невідома |
|
бульозний пемфігоїд* |
частота невідома |
|
Порушення з боку
скелетно-м'язової системи та сполучної тканини |
|
|
артралгія* |
частота невідома |
|
міалгія* |
частота невідома |
|
біль у кінцівках* |
частота невідома |
|
біль у спині* |
частота невідома |
|
артропатія* |
частота невідома |
|
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи |
|
|
погіршення функції нирок* |
частота невідома |
|
гостра ниркова недостатність * |
частота невідома |
* Побічні реакції
були ідентифіковані у ході постмаркетингового
спостереження.
†Див. розділ
«Особливості застосування».
‡ Див. нижче «Дослідження
серцево-судинної безпеки TECOS».
Опис окремих побічних реакцій
Нижчевказані побічні
реакції, незалежно від причинного-наслідкового зв'язку із застосуванням
препарату, спостерігались принаймні у 5 % випадків: інфекції верхніх дихальних
шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялось про остеоартрит і біль у кінцівках (на 0,5 % більше у осіб, які приймали ситагліптин,
порівняно з контрольною групою).
Деякі побічні реакції
частіше спостерігалися при комбінованому застосуванні ситагліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами ніж
при монотерапіїї ситагліптином:
- гіпоглікемія (частота невідома)
- у комбінації
з сульфонілсечовиною і метформіном;
- грип (часто) з інсуліном (з метформіном або без );
- нудота або блювання
(часто) - з метформіном;
- метеоризм (часто)
- з метформіном або піоглітазоном;
- запор (часто) - в комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном;
- периферичний
набряк (часто) - з
піоглітазоном або у комбінації піоглітазону з метформіном;
- сонливість та діарея (нечасто) - з
метформіном;
- сухість у роті (нечасто) з інсуліном (з метформіном або без).
Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS.
Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину
для TECOS охоплювало 7332 пацієнта, які отримували Янувію,
100 мг на день (або 50 мг на день, якщо швидкість
клубочкової
фільтрації (еGFR) була ≥ 30 і < 50
мл/хв/1,73 м2), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо, в
популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування. Обидва препарати були
додані до основної терапії, відповідно до регіональних стандартів та з
урахуванням рівнів HbA 1c факторів ризику для серцево-судинної
системи. Всього у дослідження було включено 2004 пацієнти ≥ 75 років (970
отримували Янувію і 1034 – плацебо). Загальна частота
серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували Янувію,
була схожою на таку у пацієнтів, які отримували плацебо. Оцінка заздалегідь
заданих ускладнень, пов'язаних з діабетом, виявила подібну частоту між групами,
зокрема інфекцій (18,4 % пацієнтів, що отримували Янувію,
і 17,7 % пацієнтів, які отримували плацебо) і ниркової недостатності (1,4 %
пацієнтів, які отримували Янувію, та 1,5 % пацієнтів,
які отримували плацебо). Профіль побічних явищ у пацієнтів віком ≥ 75
років був у цілому схожий на такий у популяції в цілому.
У популяції всіх пацієнтів, що почали отримувати лікування, серед
пацієнтів, які отримували інсулін та/або сульфонілсечовину
на етапі включення, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7 % у
пацієнтів, що отримували Янувію, та 2,5% у пацієнтів,
які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину на етапі включення, частота епізодів тяжкої
гіпоглікемії становила 1,0 % у пацієнтів, які отримували Янувію,
та 0,7 % в групі плацебо. Частота підтверджених випадків панкреатиту становила 0,3 % у пацієнтів, які отримували Янувію, та 0,2 % в групі плацебо. Частота підтверджених злоякісних
новоутворень становила 3,7 % у пацієнтів, які отримували Янувію,
та 4,0 % в групі плацебо.
У ході багатьох
клінічних досліджень спостерігалося невелике збільшення кількості лейкоцитів
внаслідок збільшення кількості нейтрофілів. Ця зміна лабораторних параметрів не
вважається клінічно значимою.
Термін
придатності. 2 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на
упаковці.
Умови
зберігання.
Зберігати в
захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.
Зберігати в
недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері з ПВХ. По 1 або 2 блістери у картонній коробці
(таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг, 50 мг або 100 мг).
Категорія
відпуску. За рецептом.
Виробники.
Виробник нерозфасованої
продукції, пакування, контроль якості:
Мерк Шарп і Доум (Італія) С.П.А., Італія/ Merck
Sharp & Dohme (Italia) S.P.A., Italy.
Виробник, відповідальний за випуск серії:
Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.
Альтернативний виробник за повним циклом:
Мерк Шарп і Доум Лімітед, Велика Британія / Merck
Sharp & Dohme Limited, United Kingdom.
Місцезнаходження.
Віа Емілія, 21 -
Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди
/ Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Шоттон Лейн, Крамлінгтон, Нортумберленд NE23 3JU, Велика Британія / Shotton Lane, Cramlington, Northumberland NE23
3JU, United Kingdom.